سيستم هاي رهايش دارو در بدن

نویسنده: دکتر سرور بهبهاني، مهندس محمد كريمي مريداني؛ دانشجوي دكتري مهندسي پزشكي (بيوالكتريك)، دانشگاه آزاد اسلامي واحد علوم و تحقيقات

مهندسي سيستمهاي رهايش دارو، مرز مشترکي با بسياري از علوم از جمله: مهندسي بيومتريال، بيولوژي، بافت شناسي، داروسازي، آناليز رياضي، مهندسي پليمر و… دارد. اين زمينه يکي از جوانترين موضوعات مطرح در علوم روز دنيا است که پيشرفتهاي چشمگيري را به همراه داشته و امروزه سهم عمده از تحقيقات مهندسان (به خصوص مهندسان بيومتريال) را به خود اختصاص داده است.
با پيشرفت علم، مهندسان و محققان حوزه سلامت به نتايج بسيار خوبي در مورد مصرف داروها رسيده اند. در حالت عادي پس از استفاده دارو، دوز زيادي از مواد دارويي وارد بدن شده که پس از گذشت چند ساعت ميزان آن کاهش مي يابد و فرد مجبور مي شود مجددا مقدار زيادي دارو را يکباره مصرف کند تا ظرف چندساعت آينده مقدار آن کاهش يابد و اين چرخه ادامه دارد. با پيشرفت تکنولوژي روش هاي جديدي براي حل اين مشکل ابداع شده است. در اين روش بيمار پس از مصرف دارو، دوز بالايي از دارو را دريافت نمي کند. در واقع پس از مصرف دارو، سيستم رهايش دارو شروع به تراوش دوز تعريف شده اي مي کند و اين مقدار در طول مدت، ثابت باقي مي ماند.
تمرکز فناوري دارورساني بر روي رساندن داروها به محل صحيح در بدن در زمان مناسب و با اثرات درماني مناسب است اين فناوري فوايد بسياري دارد ازجمله:
 کاهش مقدار مصرف دارو
 کاهش عوارض جانبي دارو ها به اين دليل که دارو فقط به موضع خاص مورد نظر رفته و بر ساير اعضا اثر نمي گذارد
 افزايش اثر گذاري دارو به دليل تجمع دارو در محل ضايعه
کاهش طول درمان و درمان ايمن تر و مطمئن تر
 رضايت بيشتر بيمار در پذيرش درمان
 کاهش هزينه ها
اولين سيستم هاي دارو رساني، سيستم هاي آهسته رهايش بودند که امكان ايجاد يک غلظت پلاسمايي ثابت و يكنواخت از دارو را  براي مدت زمان معيني در خون فراهم مي کردند.

با پيشرفت نانو تکنولوژي سيستم هاي کارآمد تري معرفي شدند:
 سيستم هاي دارورساني حساس به محرك
(Stimuli-Sensitive Drug Delivery Systems):
در اين سيستم ها حامل به محرک هاي موجود در بافت هدف مانند دما، Ph،
آنزيم هاي موجود در بافت و… پاسخ داده و باعث رهايش دارو مي شود.
 سيستم هاي دارورساني هدفمند شده (Targeting Drug Delivery Systems):
در اين سيستم ها  از سيگنال پپتيد، برهمکنش آنتيبادي-آنتيژن و يا ليگاند-گيرنده استفاده مي شود. يعني مولکولي را در سطح حامل قرار مي دهند که با مولکول ديگري روي سلول هدف مکمل باشد.
مكانيسم هاي بالقوه آزاد سازي دارو عبارتند از:
 پس دهي و آزاد كردن داروي باند شده به سطح
 انتشار از خلال ماتريكس هاي حامل
 انتشار از ديواره حامل براي ميكروپارتيكل ها و ميكروكپسول ها
فرسايش و تخريب ماتريكس حامل
مكانيسم تركيبي از پروسه فرسايش / انتشار
دارو رساني به دو روش عمده انجام مي گيرد:
 قرار دادن دارو در سيستم هاي رهايشي و هوشمند کردن اين سيستم ها
 هوشمند کردن دارو

سيستم هاي رهايشي
در اين روش دارو را در داخل سيستم هاي رهايشي ( نانو ذرات) جاسازي مي کنند و به بدن وارد مي نمايند.  اين دارو  از طريق گردش خون به محل  مورد نظر خود در بدن رفته و دارو را آزاد مي کند تا  اعمال اثر کند.
در اين روش نوع نانو ذرات، نحوه ورود دارو به بدن و نحوه رهايش دارو مهم است که با توجه به نوع بيماري، نوع دارو و عضو در گير تنظيم مي شود.
تاکنون روش هاي آناتوميکي گوناگوني از گذشته تابحال براي دارورساني به نقاط مختلف بدن ارائه شده است. اين روش ها شامل:
دارورساني از طريق سيستم گوارشي
(gastrointestinal system) :شامل روش هاي oral و rectal
تزريقات (parenteral): شامل تزريقات زيرپوستي، داخل عضله، داخل رگ، داخل شريان،
دارورساني از طريق مخاط (Intra-mucosal): مخاط و پوشش داخلي سيستم گوارشي،
انتقال دارو از طريق بيني و سيستم تنفسي: از طريق دم و بازدم،
از طريق پوست (Intradermal)،
از طريق استخوان (Intar-osseous infusion).
هر کدام از اين روش ها داراي مزايا و معايبي هستند و هنوز هم استفاده مي شوند ولي روش دارورساني پيشرفته و جديد استفاده از تکنولوژي سيستم هاي رهايش دارو است. به دليل برخي محدوديتهاي اين روش ها، محققان در پي راههايي بودند که بتواند مشکلات روش هاي فوق را تا حد زيادي حل کند. به دنبال اين تلاشها سيستمهاي رهايش کنترل شده دارو مطرح شد که داراي مزاياي زيادي است.
سيستم رهايش دارو يک فرمولاسيون يا دستگاهي است که معرفي يک ماده دارويي به بدن و کارايي و امنيت رهايش دارو را با کنترل سرعت، زمان و مکان رهايش دارو در بدن، امکان مي سازد.
مهندسي سيستمهاي رهايش دارو، مرز مشترکي با بسياري از علوم از جمله: مهندسي بيومتريال، بيولوژي، بافت شناسي، داروسازي، آناليز رياضي، مهندسي پليمر و… دارد. اين زمينه يکي از جوانترين موضوعات مطرح در علوم روز دنيا است که پيشرفتهاي چشمگيري را به همراه داشته و امروزه سهم عمده از تحقيقات مهندسان (به خصوص مهندسان بيومتريال) را به خود اختصاص داده است.
براي درک عملکرد اين سيستم، ابتدا بايد پروسه اي را که در بدن با مصرف قرص (روش دارورساني از طريق سيستم گوارشي) طي مي شود دانست:
وقتي پزشک براي بيمار قرص تجويز مي کند، از فرد مي خواهد که بطور مثال هر 8 ساعت يکبار اين دارو را مصرف کند زيرا بعد از 8 ساعت، غلظت دارو در بدن کم شده و بايد دوباره به بدن رسانده شود.
طي 8 ساعت اول، در اوايل ابتدا غلظت دارو در بدن خيلي زياد است و در پايان اين 8 ساعت خيلي کم. براي اين که، دارو بتواند اثر خود را در بدن بگذارد، غلظت دارو بايد در حد معيني ثايت بماند زيرا اگر غلظت دارو خيلي کم باشد (پايان 8 ساعت) ديگر اثري در بدن نخواهد داشت و اگر غلظت دارو خيلي زياد باشد (اوايل 8 ساعت) مي تواند براي بدن سمي باشد. (همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است). پس فرد براي برقراري تعادل غلظت دارو، بايد تا مدت زمان مشخصي که پزشک تجويز کرده، هر 8 ساعت يکبار دارو را مصرف کند. همانگونه که در اين شکل مشاهده مي شود، دارو بايد غلظتي مابين حداقل و حداکثر داشته باشد، تا بتواند اثرگذار باشد.

با استفاده از رهايش کنترل شده دارو در بدن،غلظت دارو در حد معين نگه داشته مي شود (خط وسطي-اينجا200) و در زمان کوتاه با سرعت بالاتر دارو رساني انجام مي شود.

مزاياي رهايش کنترل شده دارو
 توانايي حفظ غلظت دارو در حدي نسبتا ثابت براي مدتي مشخص
 قابليت تنظيم سرعت آزاد شدن دارو وابسته به محل دارورساني
امکان رساندن دارو به يک عضو يا بافت خاص
توانايي رساندن چندين ماده دارويي با يک فرمولاسيون
 امکان دارورساني در ابعاد نانومتري و….
براي انتقال دارو، بايد ماده شيميايي موردنظر داخل يک حامل دارويي (بستري جهت قرار گيري دارو-catheter) قرار بگيرد.
مهندسان بيو مواد ابتدا بايد ماده شيميايي مدنظر را بشناسند و حامل دارويي مناسب را براي رهايش دارو در بدن طراحي کنند. اين حامل دارويي بايد طوري انتخاب و طراحي شود که کمترين آسيب را به بدن برساند مثلا بعد از اينکه دارو از حامل دارويي خود رها شد. حامل دارويي که در بدن باقي مي ماند نبايد از ماده اي انتخاب بشود که براي فرد سميت ايجاد کند يا باعث سرطان شود.
اين حامل دارويي بايد از موادي انتخاب بشود که بعد از مدتي در بدن تخريب شود و يا اگر ازبين نرفت، ضرري براي بدن فرد نداشته باشد.
اتنخاب حامل دارويي مناسب، اينکه از چه ماده اي (پليمر-سراميک يا کامپوزيت و…) باشد و طراحي حامل دارويي که چطور بتواند به نقطه موردنظر بدن رفته و دارو را به آن نقطه برساند، از اصلي ترين و جالب ترين مباحث رهايش دارو در بدن براي مهندسين بيو مواد است که مهندسان اين رشته، با کسب دانشهاي مناسب از جمله: شناخت مواد مختلف، نوع رفتار مواد و خواص مواد در مواجهه با سيستم بدن، محاسبات رياضي و مهندسي در زمينه عبور و نفوذ مواد در مواد ديگر و احاطه بر رفتارهاي بدن و مسيرهاي مختلف و موانع مختلف در عبور دارو در بدن ،سيستم مناسب را طراحي مي کنند.

تكنولوژي هاي عمده دارورساني
امروزه تكنولوژي هاي عمده دارورساني عبارتند از:
دهاني ـ ريوي/ تنفسي ـ درون ماهيچهاي ـ سيستمهاي پليمري قابل تزريق قابل کاشت  و ديگر روش ها.
دهاني
دارورساني از طريق دهان بهترين روش براي ارايه دارو است. اين روش به عنوان مطمئنترين، راحتترين و اقتصاديترين روش انتقال دارو شناخته ميشود و شامل تكنولوژي هاي ميكروكپسوله كردن، پوشش دادن و تكنولوژي هاي پليمري/ غشايي است.
ريوي/ تنفسي (از طريق ششها)
دارورساني ريوي دارو نيز تكنولوژي موثري است كه همچنان در حال رشد است. سيستمهاي ارايه ريوي، جذب و رسوب گذاري دارو از طريق آلوئل ها در ششها باعث جذب سريع پروتئينها و رسانش مستقيم دارو به مركز سيستم براي توزيع عمومي آن در بدن ميشود. تكنولوژي هاي دارورساني تحويل ريوي را ميتوان به صورت زير طبقهبندي كرد:
مواد استنشاقي با دوز مشخص از مسيرهايي همانند دارورساني از جريان هوا  (اما در عمق ششها روي نمي دهد).
از طريق بيني: اين روش  به خصوص براي تركيباتي جالب است كه نميتوان آن ها را از دهان مصرف كرد و بايستي تزريق شوند. اين روش همچنين تجزيه از طريق كبد را مانع مي شود چرا كه جذب به سيستم گردش خون از طريق بافت بسيار نرم و پرمويرگ داخل بيني صورت ميگيرد.
  استنشاق به صورت پودر خشك ـ از داروهاي حالت جامد استفاده ميشود كه نميتوانند اثر آئروسلها را داشته باشند  البته استفاده از پودرهاي جامد در حال افزايش است.
تزريق درون ماهيچهاي
تكنولوژي هاي چنين تزريقي براي دارورساني داروهاي مولكولي كوچك و بزرگ در حال توسعه ا ست. اين روش هاي دارورساني از اين جهت در حال كسب موفقيت هستند كه كاربرد آنها در تامين نياز به داروهاي زيستي مانند پادتنهاي تك كلوني را ممكن ميسازد.
دارورساني درون ماهيچه اي بدين دليل جالب است که اين غشاها نازك و قابل نفوذ بوده و ورود سريع دارو به بدن را باعث ميشوند.
سيستمهاي دارورساني درون ماهيچه اي داراي مزاياي چندي شامل جذب مستقيم، ورود سريع و دوز پائينتر هستند. چنين سيستمهاي دارورساني نسبتا سادهاند و در نتيجه براي توليد هزينهبر نيستند.

 سيستمهاي قابل کاشت / سيستمهاي پليمري قابل تزريق
سيستمهاي دارورساني پليمري تاثير زيادي بر درمان هاي دارويي دارند. دارو داخل پليمر جامد كه ميتواند به بدن تزريق يا به نوعي ديگر وارد شود قرار مي گيرد. سيستمهاي دارورساني پليمري تخليه آهسته يا گردش زياد مواد درماني را در بازه زماني از چند روز تا چند ماه ميسر ميسازد. سيستمها اغلب کاشت يا تزريق ميشوند به هر حال کاشت از طريق  جراحي صورت مي گيرد.
تزريق پوستي
در روش هاي تزريق از طريق پوست، داروها را از طريق پوست به جريان خون انتقال ميدهند كه توزيع آن ها را تسهيل مي کند سيستمهاي تزريق از طريق پوست (فعال و غير فعال) دارو را با غلظت هاي متقارن به گونهاي تحويل ميدهند كه بدون درد بوده و حداقل اثرات جانبي نامطلوب را داشته باشد.

ديگر سيستمهاي دارورساني
سيستمهاي دارورساني ليپوزومي
بستههاي كوچك شامل دولايههاي فسفوليپيدي كه در آن ها عوامل دارويي قرار گرفته و باعث تخليه كنترل شده، تشخيص هدف و افزايش طول عمر داروها ميشوند.
سيستمهاي تزريق ناگهاني
از فشار بالاي گاز يا فنري سيمپيچ براي تزريق، بدون سوزن با شليك عوامل از طريق پوست با درد کمتر استفاده ميشود و آلودگي كمتر همچنين امكان واكسيناسيون انبوه را به ما خواهد داد.

مسائل عمده دارورساني
داروها معمولا عوارضي جانبي به همراه دارند به خصوص وقتي درمان براي از بين بردن سلولها همانند درمان سرطان مطرح باشد بنابراين برخورد با سيستم ايمني بدن هنگام مواجهه با فاكتور درماني در موضع موردنظر حائز اهميت به سزايي است. به علاوه تحويل فاكتورهاي دارويي به هدفها كه در آب حلپذير نيستند همواره يك چالش بوده است. بسياري داروهاي باارزش بالقوه كه به نظر خوش آتيه ميرسند، متاسفانه، خيلي در آب قابل حل نيستند و كاربردهاي باليني آنها به خاطر ضعف آنها در ورود به جريان خون بسيار محدود است. بنابراين، قرصها و تزريقات، خدمت موثري به ما ميكنند اما براي بيماري با يك مرض مزمن مانند ديابت يا بيماري قلبي، آنها خيلي  فاصله زيادي دارند.
مقدار داروي تجويز شده هميشه با نيازهاي نوساني بدن متناسب است همچنين به راحتي فراموش مي شود که قرص خورده شود. اما اگر پزشكان بتوانند كپسول كوچكي را زير پوست فرد ايمپلنت كنند كه بتواند مثلا تغييرات قند خون يا مولكولهايي وابسته به بيماري قلبي را شناسايي كند و مقدار معيني از داروي موردنياز را براي حفظ سلامتي شما آزاد كند آنگاه بسياري از مسائل حل خواهد شد. حاملهاي دارويي كه حلاليتپذيري دارو را افزايش ميدهند، ميتوانند کيفيت دارو را به طور زيادي ارتقاء و به خصوص در شناسايي و درمان بيماري هاي عفوني موثر باشند. اين ايدهاي است كه پشت نسل جديدي از حامل هاي دارويي «هوشمند» است كه در شماري از آزمايشگاه ها روي آن كار ميشود. پديدار شدن تكنولوژي ها در سيستم دارورساني از نزديك مورد بررسي قرار گرفته و ابزاري براي درونبيني اين تكنولوژي ها در حمل بالقوه دارو به صورت عملي در آينده فراهم مي کند.

تبديل داروهاي تزريقي شيمي درماني به خوراکي با فناوري نانو
پژوهشگران نانو، سيستم دارو رساني براي داروهاي شيمي درماني عرضه کردند که قادر است اين داروها را به خوراکي تبديل کند. در اين پروژه تحقيقاتي به منظور تهيه نانو ذرات مخاط چسب با استفاده از پليمر کايتوزان براي دارو رساني داروهاي خوراکي ضد سرطان اجرايي شد. تقريبا اکثر داروهاي ضد سرطان که به عنوان داروهاي شيمي درماني استفاده ميشود از طريق تزريق مصرف ميشود که تزريق اين داروها بايد در مراکز بيمارستاني و توسط کادر پزشکي انجام شود. در اين پروژه تحقيقاتي سيستمي طراحي شد تا از طريق آن دارو رساني داروهاي شيمي درماني به خوراکي تبديل شود. اين امر موجب خواهد شد تا بيمار بدون نياز به مراجعه به مراکز درماني بتواند از طريق داروهاي خوراکي شيمي درماني شود.
در اين سيستم از ترکيب دو پليمر کايتوزان تيوله و پلي ميتيل متاکريليک توليد شده است. در حالت عادي زماني که دارو وارد دستگاه گوارش ميشود، توسط محيط دستگاه گوارش از بين ميرود ولي زماني که ترکيبات دارويي داخل اين نانو ذرات محفوظ شوند، دارو به تدريج جذب بدن ميشود. مطالعات نشان داد که جذب اين دارو از طريق فرمولاسيون ارائه شده بيشتر از حالت عادي است. اين نانو سيستم دارو رساني براي داروهاي شيمي درماني قابل استفاده بوده و بر روي داروي شيمي درماني دوستاکسل (Docetaxel) انجام شده است.

آزمون رهايش دارو
براي بررسي رهايش دارو در محيط In vitro ، از محلول بافر فسفات  به عنوان محيط رهايش استفاده شد. مقدار مشخصي از هر يك از فرمولاسيونهاي تهيه شده به داخل ظرف شيشهاي استوانهاي شكل كه حاوي بيست ميلي ليتر محلول بافر فسفاتبه است تزريق شد و ظروف شيشهاي در انكوباتور با دماي ثابت 37 درجه سانتيگراد نگهداري شد. در نوبتهاي زماني مشخص مقدار دو ميلي ليتر از محلول برداشته شده و با همان حجم از محلول بافر فسفاتبه تازه جايگزين ميشد.

اندازه گيري غلظت دارو و تعيين درصد داروي آزاد شده
غلظت دارو در نمونههاي برداشته شده از محيط رهايش، به كمك كروماتوگرافي مايع كارآمد اندازهگيري مي شود. از هر فرمول، سه نمونه تحت آزمون رهايش قرار گرفته و هر نمونه سه بار كروماتوگرافي شد. بنابراين غلظت مورد استفاده در رسم آزمونهاي رهايش، ميانگين سه غلظت به دست آمده از كروماتوگرافي است. براي تعيين درصد داروي آزاد شده، ابتدا غلظت محلول با انجام محاسبات زير به درصد داروي آزاد شده نسبت به زمان به دست ميآيد.

اختراعي جديد در حوزه نانو ادوات رهايش دارو
يکي از شرکتهاي فعال در حوزه سامانههاي رهايش دارو، از ثبت طرح جديد اين شرکت در حوزه دستگاههاي رهايش دارو در آمريکا خبر داده است. اين دستگاه در ابعاد ميکرو بوده و داراي نانوحفراتي به منظور رهايش پايدار عوامل درماني است. اين دستگاه از فناوري نانو به منظور رهايش پايدار ملکولهاي بزرگ و کوچک به مدت چند ماه پس از کاشت زيرپوستي، استفاده ميکند.
امکان رهايش پايدار و طولاني مدت عوامل درماني همچون اينترفرون آلفا، هورمون رشد انسان و GLP-1 با استفاده از اين دستگاه وجود دارد. از جمله مزاياي اين نوع رهايش ميتوان به افزايش ايمني، عملکرد و دوام دارو و نيز آسايش بيمار در مواردي که نياز به تزريق مکرر زيرپوستي باشد، اشاره کرد.
اين فناوري منحصر به فرد قادر به رهايش پاياي عوامل درماني به مدت چندين ماه از طريق نفوذ غير فعال (به معناي عدم استفاده از پمپ اسمزي و هرگونه اجزاي مکانيکي در داخل دستگاه مذکور) است. اين دستگاه از غشاهايي با حفرات منظم هندسي در مقياس نانو ساخته شده است که آن را قادر به کنترل سرعت نفوذ و رهايش دارو ميکند.فناوري نانو همزمان با رهايش پايدار و طولاني مدت انواع عوامل درماني، نياز به استفاده از هرگونه اجزاي مکانيکي در داخل دستگاه را از بين برده است. اين امر انعطافپذيري قابل ملاحظهاي را به وجود آورده، فرآيند توليد را سادهتر کرده و از همه مهم تر خطرات ناشي از استفاده از سيستمهاي اسمزي را از بين برده است.

مکانيزم‏‎‎‏ها و روش‏‎‎‏هاي رهايش کنترل شده دارو
يکي از مسائل مهم در مصرف داروها نحوه رهايش دارو در بدن و سرعت آن است. رهايش دارو به صورت کنترل شده داراي يک سرعت تقريبا ثابت از درجه صفر است. در اين سيستم، رهايش دارو با مکانيزم هاي مختلفي صورت مي گيرد که از اين مکانيزم ها مي توان به نفوذ سيستم هاي تخريب پذير و سيستم هاي تورمي اشاره کرد. در نفوذ، رهايش دارو با عبور دارو از بين يک ماتريس پليمري يا غشاء صورت مي گيرد درسيستم هاي تخريب پذير از خاصيت تخريب پذيري پليمرهاي تخريب پذير استفاده مي شود و در سيستم هاي تورمي، رهايش با توجه به تغيير خواص پليمر با جذب آب صورت مي گيرد. بر اين رهايش کنترل شده روش هاي متفاوتي وجود دارد که با توجه به کاربرد و خصوصيات آن ها مورد استفاده قرار مي گيرند. از آن جمله مي توان به سيستم هاي مخزني، ماتريسي و پمپ هاي اسمزي اشاره کرد.

طراحي سيستم رهايش داروي سرطان
اين ذرات رهايش دارو که نانوالماس ناميده ميشوند، به داروي ضدسرطان متصل شده، و باعث ميشوند اين دارو، مدت طولانيتري در تومور سرطاني باقي بماند تا بتواند اثرگذار باشد. مزيت ديگر اين سيستم، اثرات جانبي مخرب کمتر است.
در اين سيستم از ذرات ريزي به نام نانوالماس براي رساندن مستقيم داروهاي شيميدرماني به تومور مغزي استفاده ميشود. اين روش جديد نسبت به درمانهاي موجود، کارايي بيشتري در از بين بردن سرطان داشته و اثرات جانبي کمتري باقي ميگذارد.
معمولترين و کشندهترين نوع تومور مغزي Glioblastoma است. عليرغم درمان با جراحي، اشعه درماني و شيميدرماني، ميانگين مدت زماني که بيماران دچار اين تومور زنده ميمانند کمتر از يک سال و نيم است. درمان تومورها سخت است تا اندازهاي به اين دليل که داروهاي شيميدرماني که به تنهايي تزريق ميشوند معمولا نميتوانند وارد سيستم حفاظتي رگهاي خوني که مغز را احاطه ميکنند بشوند؛ همچنين داروهايي که از اين سيستم حفاظتي عبور ميکنند در محل بافت تومور به قدر کافي متمرکز باقي نميمانند که بتوانند اثرگذار باشند.
يکي از داروهاي معمول شيميدرماني (doxorubicin)، در بسياري از سرطانها موثر واقع شده است و به عنوان داروي مدل در درمان تومور مغزي، با تزريق مستقيم به تومور ارائه شده است. اين تيم، براي نخستين بار راهکاري براي اتصال قوي مولکولهاي doxorubicin به سطح نانوالماسها طراحي کرده است. اين مادهي ترکيبي ND-DOX ناميده شده است.
نانوالماسها ذراتي هستند که مادهي اصلي و پايهاي آنها کربن است. ابعاد اين ذرات به سختي به 4 تا 5 نانومتر ميرسد. با وجود اين که پروتئينهاي سلولهاي سرطاني ميتوانند اکثر داروهاي ضدسرطاني را که به سلول تزريق شدهاند، قبل از اين که اين داروها فرصت داشته باشند اثر کنند، خارج کنند، اين پروتئينها نميتوانند از نانوالماسها خلاص شوند. در نتيجه ترکيب دارو-نانوالماس مدت بيشتري در سلول باقي ميماند، بدون اينکه بر بافت احاطه کنندهي تومور تاثيري بگذارد.
نتايج اين تحقيق همچنين براي نخستين بار نشان داد که اين سيستم رهايش دارو ميزان  doxorubicin ي را که خارج تومور پخش ميشود محدود ميکند. اين موضوع اثرات جانبي سم را کم کرده و ميزان بيشتري از دارو را براي مدتي طولانيتر در تومور نگه ميدارد که در نتيجه ميزان کارايي دارو در کشندگي تومور، بدون تاثيرگذاري بر بافتهاي اطراف، افزايش مييابد.
طول مدت زندگي موشهايي که در اين آزمايش درمان شده اند، در مقايسه با موشهايي که فقط با doxorubicin درمان شده بودند، به ميزان قابل توجهي افزايش يافت.
نانوالماسها سطوح و مفصلهاي زيادي دارند، تقريبا شبيه يک توپ فوتبال، که اين مساله موجب ميشود تا با قدرت و سرعت به doxorubicin متصل شوند. اين تحقيق قرار است تعداد داروهاي شيميدرماني را که ميتوانند به سطوح نانوالماسها بچسبند افزايش داده تا درمان بهبود و اثرات جانبي کاهش يابند.

نانوليپوزوم ها به عنوان حامل هاي دارورسان جديد
نانوليپوزوم ها ساختارهاي کلوئيدي متشکل از يک غشاي دو لايه هستند. در محلول هاي آبي گروه هاي آبگريز فسفوليپيد به سمت داخل کره و گروهاي آب دوستشان به سمت خارج کره جهت گيري مي کنند. در نتيجه يک غشاء کروي کاملا بسته تشکيل شده از دولايه مولکول هاي چربي به وجود مي آيد. امروزه اين نانوساختارها به عنوان حامل هاي رسانش دارو، ژن و همچنين مدلسازي غشاهاي سلولي چه در حيوان و چه در انسان مورد استفاده قرار مي گيرند. توانايي اين نانوساختارها در کپسوله نمودن مقدار زياد دارو، به حداقل رساندن عوارض جانبي ناخواسته، اثربخشي بالا و سميت پايين توانسته علاقه محققان را به آن جلب کند. محققان حمل داروهاي ضد سرطان توسط اين نانوحامل ها را مورد بررسي قرار داده اند. نتايج اين تحقيقات نشان داده است که با استفاده از نانوليپوزوم ها، دارورساني به سلول هاي هدف بهبود يافته و اثربخشي داروها افزايش يافته است.

استفاده از مغناطيس براي رهايش دارو در تومور سرطاني
براي چند دهه دانشمندان روي استفاده از نانوذرات مغناطيسي بهعنوان ابزاري براي رهاسازي دارويي کار ميکنند. اخيرا محققان نشان دادند که با ترکيب سه فلز آهن، طلا و پلاتين ميتوان روشي براي رهايش مستقيم دارو در بدن ارائه کرد.
يک تيم تحقيقاتي از اکسيد آهن به ابعاد 5 نانومتر براي توليد داروهاي ضد سرطان استفاده کردند. اکسيد آهن با استفاده از يک لايه محافظ از طلا و سيس پلاتين پوشش داده شد. مهمترين نکته درباره اين دارو آن است که هسته آهني آن ميتواند تحت ميدان مغناطيسي به حرکت در آيد. در روشهاي معمولي هدايت دارو بسيار دشوار است در اين روش جديد ميتوان دارو را به صورت مستقيم به محل مورد نظر در بدن رساند. براي مثال ميتوان داروي ضد سرطان را با استفاده از يک ميدان مغناطيسي قوي به تومور رساند. همچنين ميتوان يک ماده مغناطيسي قوي را در تومور قرار داد و در نهايت داروي تزريق شده به دليل جاذبه مغناطيسي به تومور برسد.
نتايج آزمايشگاهي نشان داد زماني که دارو تحت ميدان مغناطيسي به محل تومور ميرسد، تنها سلولهاي اطراف مغناطيس موجود در تومور را از بين مي برد و با ديگر سلولها کاري ندارد.
در روشهاي شيميدرماني رايج، دارو در تمام بدن گسترش مييابد بنابراين علاوه بر سلولهاي سرطاني، ارگانهاي زنده را نيز از بين ميبرد. اما با استفاده از اين روش جديد، اثرات جانبي شيميدرماني حذف ميشود بنابراين مشکلاتي از قبيل ريزش مو، حالت تهوع، استفراغ، کاهش گلبولهاي قرمز و افزايش خطر عفونت از بين ميرود.
اين فناوري جديد ميتواند در درمانهاي مختلف، سرطانهايي که با استفاده از داروهاي پلاتيني معمولي درمان آن ها امکان پذير نيست، مورد استفاده قرار گيرد. از جمله اين موارد ميتوان به سرطان پروستات اشاره کرد. داروهاي پلاتيني يکي از رايجترين داروهاي مورد استفاده در شيمي درماني هستند که حاوي سيس پلاتين، کربوپلاتين و اگزاليپلاتين هستند.

ارائه خدمات اندازه گيري مقدار رهايش نانوذرات دارويي
روشي براي اندازهگيري نرخ رهايش نانوذرات دارويي ارائه شده است که ميتوان در خارج از بدن اين نرخ را محاسبه کرد. با اين کار، هزينه تستهاي دارويي به شدت کاهش مييابد. در اين روش، مقدار سميت نانوذرات سنجيده شده و ليپوزومهاي دارويي مختلف توليد ميشود. روشهاي آناليز منحصر به فردي وجود دارد که با استفاده از آن ميتوان رهايش نانوذرات را اندازهگيري کرد. با اين روش جديد ميتوان نرخ رهايش دارو از ليپزوم را بدست آورد. شرکتهايي که روي توليد دارو با استفاده از ليپوزوم کار ميکنند، ميدانند که نرخ رهايش دارو پارامتر مهمي است و بدست آوردن آن مستلزم هزينه بسيار زيادي است. تاکنون تمام تلاشها براي اندازهگيري اين نرخ در خارج از بدن با شکست مواجه شده است، بنابراين قانونگذاران مجبور بودند تا شرکتهاي دارويي را ملزم به اندازهگيري اين پارامتر در داخل بدن کنند. اين درحالي است که، روش اخيري که ارائه شده است، ميتواند نرخ اين رهايش را در بيرون از بدن اندازهگيري کند. با اين کار شرکتهاي دارويي ميتوانند اين نرخ را به سادگي بدست آورند و ديگر نياز به متحمل شدن هزينههاي سنگين تست روي بيمار نيست. اين موفقيت يک گام بزرگ براي اين شرکت و خبر خوشي براي توليدکنندگان داروهاي ليپوزومي است.

راه‏هاي پيشنهادي براي رساندن دارو به مغز
به‏طور کلي راه‏هاي دارورساني به مغز را مي‏توان به دو دسته‏ي تهاجمي (invasive) و غير تهاجمي (noninvasive) تقسيم‏ بندي کرد.
 راه‏هاي تهاجمي
 تخريب سد خوني- مغزي
تخريب اسمتيک و باز کردن اتصالات محکم بين سلولي
 راه‏هاي غير تهاجمي
 استفاده از پيش‏داروها (prodrugs)
 حامل‏هاي کلوئيدي (مانند نانوذرات)
باز کردن اتصالات محکم با کمک فشار اسمزي مي‏تواند علاوه بر ورود داروها، موجب ورود سموم و ساير مواد ناخواسته به مغز شود. به ‏همين علت تحقيقات بيشتر به سمت روش‏هاي غير تهاجمي پيش رفته است.
به‏طور کلي، با افزايش خاصيت چربي‏دوستي مولکول‏هاي دارويي کوچک، امکان انتقال آن ها به داخل مغز افزايش مي‏يابد. پيش‏داروها نيز غالبا با همين ويژگي توليد مي‏شوند. البته افزايش چربي‏دوستي همه‏ داروها موثر و امکان‏پذير نيست زيرا گاه با اين تغييرات داروها اثر درماني خود را از دست مي‏دهند يا فعاليت پروتئين‏هاي بيرون‏کننده مانند P-گليکوپروتئين بر آن ها افزايش مي‏يابد. با افزايش چربي‏دوستي، متابوليسم و ميزان پراکندگي دارو در بدن نيز افزايش مي‏يابد که اين امر خود موجب افزايش دوز داروي مصرفي و در نتيجه افزايش عوارض جانبي مي‏شود. به‏علاوه همه‏ي پيش‏داروها در مغز توانايي شکستن ندارند. در چنين مواردي مي‏توان از نانوذرات براي دارورساني استفاده کرد. ويژگي‏هاي نانوذرات که موجب انتخاب آن ها براي دارورساني به مغز مي‏شود، به‏طور خلاصه در جدول 1 بيان شده است.
مولکول‏هاي بزرگ مانند پپتيدها، پروتئين‏ها يا ژن‏ها، توانايي عبور از سد خوني- مغزي را ندارند. به‏ علاوه، اين ترکيبات پايداري کمي در محيط زيستي داشته، سريعا متابوليزه شده و در داخل مغز انتشار نمي‏ يابند. در نتيجه براي مشاهده‏ اثر درماني، اين مولکول‏ها نيز نيازمند حرکت به سمت نانوذرات هستند.

انواع نانوذرات براي دارورساني به مغز
نانوذرات ليپيدي جامد
(Solid Lipid Nanoparticles, SLNs)
اين حامل‏هاي کلوئيدي از ليپيدهاي زيست‏سازگار يا زيست تخريب‏پذير ساخته شده‏اند که در دماي بدن جامد بوده و بين 100 تا 1000 نانومتر است. ليپيدها شامل تري‏گليسيريدهاي خالص شده يا مخلوط گليسيريدها و موم‏ها هستند.
يکي از مشکلات استفاده از اين نوع نانوذرات، امکان پاک شدن سريع آن ها از جريان خون توسط سيستم رتيکولواندوتليال (reticuloendothelial system) و ماکروفاژها است. براي غلبه بر اين مشکل مي‏توان از راه‏هاي زير استفاده کرد:
اگر اندازه ‏ي نانوذرات ليپيدي جامد حدود 120 تا 200 نانومتر باشد، عمدتا قابليت فرار از سيستم‏هاي پاک‏ کننده را دارند. همچنين با اتصال ترکيبات آبدوست مانند پليمر پلي اتيلن گليکول (PEG) و يا اتصال آنتي ‏بادي‏ها بر روي اين ساختارها مي‏توان علاوه بر محافظت از نانوذرات در مقابل سيستم‏هاي پاک‏کننده خوني، آن ها را براي هدف درماني اختصاصي به سلول‏هاي مغزي آماده کرد.
تهيه‏ نانوذرات ليپيدي جامد از نظر اقتصادي و صنعتي نيز مقرون به صرفه است. روش‏هاي تهيه‏ ي اين نانوذرات در ساير مقالات ذکر شده است و در اينجا فقط به ‏طور شماتيک به سنتز آن ها اشاره مي‏شود.
با توجه به روش‏هاي ساخت، نانوذرات ليپيدي جامد اشکال مختلفي مانند مدل دارو در مرکز، دارو در پوشش و محلول جامد که دارو و ليپيد به صورت يکدست و پراکنده در نانوذره قرار مي‏گيرند، خواهند داشت.
جدول2 برخي از تحقيقاتي را که تاکنون پيرامون دارورساني نانوذرات ليپيدي جامد به مغز صورت گرفته است، نشان مي دهد.

نانوذرات پليمري
اين نانوذرات در مقايسه با ساير نانوذرات کلوئيدي در مواجهه با مايعات بدن پايداري بيشتري دارند. به‏ علاوه پليمر آن ها مي‏تواند با تغييراتي، خاصيت آزادسازي کنترل شده نيز داشته باشد. نانوذرات مي‏توانند از پليمرهاي آماده يا از پليمريزه کردن مونومرها تشکيل شوند و نانوکپسول يا نانوسفر ايجاد نمايند. يک نمونه‏ موفق نانوذرات استفاده شده در فاز درون‏تن براي دارورساني به مغز پليمر سريع تخريب‏ شونده‏ پلي بوتيل سيانوآکريلات است. بر سطح اين نانوذرات مي‏توان تغييراتي ايجاد کرد و با اتصال ليگاند يا پليمر پلي اتيلن گليکول موجب بهبود دارورساني به سلول‏ها و هدفمندسازي آن شد.

روش‏هاي غالب عبور نانوذرات از سد خوني- مغزي
روش‏هاي مختلفي وجوددارد که مواد مي‏توانند از طريق آن از سد خوني- مغزي عبور کرده و به سلول‏هاي مغز برسند، اما در اين ميان به نظر مي‏رسد دارورساني نانوداروها از روش‏‏هاي زير باشد:
• انتقال با کمک جذب
(Absorptive-mediated endocytosis, AME)
اين انتقال با ايجاد برهمکنش الکترواستاتيک بين ذره با بار مثبت و غشاهاي پلاسمايي با بار منفي آغاز مي‏شود. اين مسير مختص مغز نيست و در کبد، کليه و يا ريه هم وجود دارد. در يک تحقيق با استفاده از پليمر پلي لاکتايد که به پليمر PEG اتصال يافته بود، نانوذرات تهيه شدند و نتايج، انتقال نانوذرات ايجادي با کمک جذب را نشان داد (هدف از حضور PEG، بهبود عملکرد فرمولاسيون ايجادي و افزايش ماندگاري نانوذرات است).
• انتقال با کمک گيرنده
(Receptor-mediated transcytosis)
براي اين نوع انتقال، بايد بر روي نانوذره ليگاند خاصي قرار داده شود تا با اتصال به يک گيرنده ‏ي خاص امکان ورود به سلول‏هاي مغزي را داشته باشد.
• انتشار غير فعال
با توجه به خاصيت ليپيدي نانوذرات ليپيدي جامد، احتمال عبور آن ها از طريق انتشار غير فعال وجود دارد. در چند تحقيق ميزان دارو در سلول‏هاي مغزي نيز اندازه‏گيري شد که نشانگر افزايش ورود دارو به سلول در هنگام حضور ليپيد در سطح نانوذره در مقايسه با حالتي که ليپيد حضور نداشت، بود.

پايداري نانوذرات
در تعدادي از تحقيقات که بر روي پايداري نانوذرات ايجاد شده در محيط‏هاي مختلف مانند محيط اسيدي، سرم انساني و آب صورت پذيرفته است، نانوذرات پايداري مناسبي داشته ‏اند. مثلا نانوذرات در محيط اسيدي تا چندين ماه بدون رسوب باقي مي‏مانند يا سوسپانسيون آنها در سرم انساني تا 8 روز پايدار است. در نتيجه اين ساختارها توانايي ايجاد فرمولاسيون دارويي چه به صورت محلول و چه به صورت پودر ليوفيليزه را دارند.
براي دارورساني به مغز بايد بر سد خوني- مغزي غلبه کرد. فناوري نانوذرات مي‏تواند روشي ارزشمند براي انتقال داروها از اين سد باشد زيرا نانوذرات اندازه‏اي کوچک در حدود 200 نانومتر دارند و قابل پخش شدن در محيط مايي هستند. بسته به روش ساخت مي‏توان دارو را در داخل نانوذره يا در سطح آن قرار داد. به‏ علاوه نانوذرات پايداري کافي براي ايجاد فرمولاسيون‏هاي دارويي را دارند. در نتيجه مبحث دارورساني به مغز از راه نانوذرات مي‏تواند يکي از شاخه‏ هاي قابل پيشرفت براي درمان بيماري‏ها با کمک فناوري نانو باشد.

نانوذرات و دارورساني به چشم
داروهايي که براي درمان بيماري هاي چشم به کار مي روند اغلب مدت زمان ماندگاري و تماس کمي در چشم دارند. داروهاي چشمي بايد به گونه اي فرموله شوند که موجب تحريک و تاري ديد بيمار نگردند. از طرفي داروهاي رايج موجود در بازار با وجود داشتن ويژگي هاي مثبت مانند عدم التهاب زايي و عدم تحريک چشم، ماندگاري کمي دارند و همين امر موجب مي شود که بيمار مجبور به استفاده مکرر از دارو در طول روز شود. اين مشکلات محققان را به سمت استفاده از نانوذرات سوق داد تا با بهينه سازي فرمولاسيون هاي نانوذرات ليپيدي و پليمري، علاوه بر ماندگاري بيشتر دارو در چشم امکان استفاده از داروهاي نوين را (مانند داروهاي چربي دوست که قبلا به سختي وارد فرمولاسيون هاي چشمي مي شدند) نيز فراهم آورند.
از اين رو نانوذرات زيست سازگار و زيست تخريب پذير براي تجويز داخل چشم انتخاب شدند تا هم مدت ماندگاري قابل قبول و قدرت اتصال به موکوس چشم را داشته باشند و هم توانايي ايجاد فرم مايي براي سهولت استعمال دارو توسط بيمار ايجاد شود. به همين علت حامل هاي کلوييدي و پليمري به عنوان جايگزيني براي داروهاي معمول انتخاب شدند.

نانوذرات پليمري
نانوذرات ايجاد شده توسط پليمرها براي دارورساني به چشم مي توانند به دو صورت نانوسفرها (nanospheres) و نانوکپسول ها (nanocapsules) باشند. نانوکپسول ها ساختارهايي کيسه مانند (vesicular) هستند که دارو در آنها در حفره اي که توسط پليمر احاطه شده است قرار مي گيرد. در مقابل نانوسفرها سيستم هاي ماتريکسي هستند که دارو و پليمر در آن به صورت همگن و يکدست وجود دارد.
پليمرهاي انتخاب شده بسته به ميزان چربي دوستي داروها متفاوت هستند. اين پليمرها بايد توانايي ايجاد ذرات کوچک (حدود 100 تا 200 نانومتر) را داشته باشند. از هر دو گروه پليمرهاي طبيعي و سنتزي مي توان براي ساخت استفاده کرد.

پليمرهاي طبيعي
پليمرهاي طبيعي مثل پروتئين ها و پلي ساکاريدها به دليل داشتن ويژگي تخريب پذيري و سازگاري تاکنون مورد مطالعه فراوان قرار گرفته اند. فرآيند تخريب توسط گرم کردن يا سرد کردن آغاز مي شود و در ادامه فرآيندهاي شيميايي اتصال باعث ايجاد ماتريکس هاي متراکم تر از نانوذرات پروتئيني مي شود. روش ديگر براي تهيه ي اين ذرات بر اساس حلاليت زدايي از درشت مولکول ها و در نتيجه ايجاد رسوب است. سپس يک ماده اتصال دهنده (مثل گلوتارآلدهيد) به محصول افزوده مي شود تا نانوذرات پروتئيني تشکيل شوند. به دليل حضور گروه هاي باردار، نانوذرات پروتئيني مي توانند به عنوان ماتريکسي عمل نمايندکه دارو يا با آنها احاطه مي شود و يا بر سطح آنها اتصال شيميايي مي يابد.

پليمرهاي سنتزي و ويژگي هاي آن ها
از پليمرهاي سنتزي زيست سازگار و زيست تخريب پذير نيز در مطالعات استفاده شده و نتايج مناسب و قابل تعميمي به دست آمده است. مثلا آکريلات ها به دليل مخاط چسب بودن مورد استفاده قرار گرفته اند که منجر به آهسته سازي آزاد شدن دارو و در نتيجه نياز کمتر به تجويز مکرر آن مي شوند. اين پليمر از مسيرهاي خارج سلولي عبور کرده و موجب دارورساني به سلول هاي چشم مي شود.
دو پليمر ديگر که بيشتر براي بررسي آزادسازي داروهاي قابل تزريق به داخل چشم و نه کاربرد موضعي، مورد استفاده قرار گرفته اند، پلي لاکتيک اسيد (PLA) و پلي لاکتيک گليکوليک اسيد(PLGA) است. اين دو پليمر زيست تخريب پذير و زيست سازگار است و قابليت اتصال به
پلي اتيلن گليکول  را براي بهبود خصوصيات سطحي خود دارند. وزن مولکولي اين پليمرها در تحقيقات مختلف بين 3 تا 109 کيلودالتون  گزارش شده است. براي ساخت اين نانوذرات قابل تزريق نيز از روش هاي متداول ساخت نانوذرات مانند تبخير حلال و يا خشک کردن افشانه اي استفاده مي شود. هر چه اندازه ي نانوذرات حاصل از اين پليمرها کوچک تر باشد، جذب آنها بهتر صورت مي پذيرد.
نانوذرات مي توانند يکي از روش هاي اميدبخش براي انتقال دارو به چشم باشند. با توجه به خصوصيات فيزيک وشيميايي خود دارو و مواد مورد استفاده در ساخت نانوذرات، ويژگي هاي مختلفي را مي توان در فرمولاسيون نهايي مشاهده کرد. ذرات کوچکتر و فرمولاسيون هاي دارويي به شکل محلول بهتر توسط بيمار تحمل مي شوند.
نتايج مطالعات درون تن(in vivo) براي ارزيابي عملکرد نانوذرات در انتقال دارو به چشم که ابتدا در حيوانات آزمايش مي شود نشان مي دهد که نا  نوذرات قابليت زيست چسبي براي افزايش ماندگاري دارو و افزايش احتمال جذب دارو را دارند. استفاده از پليمرهاي زيست تخريب پذير هم يک روش بسيار مناسب براي انتقال دارو به نواحي خلفي و درمان بيماري هاي مزمن چشم است. با بهينه سازي سطح نانوذرات مي توان فراهمي زيستي و ماندگاري داروها را در چشم بهبود بخشيد.

نانوذرات و دارورساني به ريه
بيماري‏هاي ريه در بين شايع ترين و کشنده ترين بيماري‏هايي هستند که با آن ها روبرو مي‏شويم. سيستم تنفسي به محيط خارج راه دارد در نتيجه بايد عليه عوامل عفوني خارجي محافظت شود. ذرات با عبور از راه‏هاي هوايي به سمت پايين بامخاط تنفسي، مژک ها و شاخه ‏هاي ريه روبرو مي‏شوند که ذرات بزرگ تر از 5 ميکرومتر را در خود نگه مي‏دارند و اجازه‏ عبور به سمت پايين تر و حبابچه ها را، که محل اصلي تبادل مواد با خون است، به آنها نمي دهند. به‏ علاوه ريه سرشار از ماکروفاژ است که هر جسم خارجي وارد شده به ريه را خنثي مي‏کند.
به همين دليل استفاده از نانوذرات مي ‏تواند يک مزيت محسوب شود چون با کاهش اندازه‏ ذرات ميزان دسترسي ماکروفاژها به آنها کمتر مي‏ شود. در ضمن مدت زمان اقامت ذرات در بدن نيز افزايش مي يابد. از اين رو حرکت به سوي استفاده از فناوري نانو براي دارورساني به ريه در حال پيشرفت است.

حامل‏هاي نانو براي دارورساني به ريه نانوذرات پليمري
هدف از استفاده از پليمرها در دارورساني، حمل مولکول دارويي، محافظت آن از تخريب و کنترل رهاسازي دارو است. چنين پليمرهايي ترکيباتي زيست ‏سازگار و زيست تخريب‏ پذير هستند. زيست‏ سازگاري و سميت پليمرها در طول زمان بايد به دقت مورد آزمايش‏هاي دورن‏تن (in vivo) و برون‏تن (in vitro) قرار گيرد تا در هنگام استنشاق مشکلي براي بيمار ايجاد نشود.

ليپوزوم ها
اين ساختارها براي دارورساني به ريه بسيار مورد توجه است زيرا مي توان آن ها را از ترکيبات طبيعي خود ريه مثل سورفاکتانت ريه تهيه نمود. اولين داروي ليپوزومي وارد بازار شده که از سورفاکتانت هاي ريوي تهيه شده است، Alveofact نام دارد. اغلب فرمولاسيون هاي ليپوزومي در حالت مايي و با کمک نبولايزرها استفاده مي‏ شوند. هرچند همان‏طور که قبلا نيز ذکر شد، در مورد پايداري اين فرمولاسيون ها مشکلاتي وجود دارد. به همين دليل استفاده از فرم خشک شده ‏ي ليپوزوم ها رو به افزايش است.

نانوذرات ليپيدي جامد
مزيت اين ساختارها که از ليپيد، سورفاکتانت و آب تشکيل مي‏شوند، کنترل آزادسازي دارو، آزادسازي طولاني مدت و تخريب سريع تر در فاز درون تن نسبت به نانوذرات پليمري است. به‏ علاوه اين ساختارها سازگاري بيشتري را نسبت به برخي پليمرها در داخل ريه نشان مي دهند. در تحقيقي از اين ساختارها براي انتقال انسولين استفاده شده که نتيجه ‏آن انتقال موفق انسولين به داخل بدن از راه ريه بوده است.

درختسان‏ ها
درختسان ‏ها، پليمرهايي هستند که ساختار شاخه دار دارند. اين ساختارها بيشتر براي انتقال ژن به داخل سلول استفاده مي‏ شوند که براي اين کار نياز به قرارگيري ليگاندهاي خاص بر سطح درختسان براي اتصال به گيرنده‏ هاي سلولي است.
در يک مطالعه، از مولکول هپارين به عنوان يک درشت ‏مولکول براي درمان بيماري‏هاي آمبولي ريوي با کمک درختسان‏ ها استفاده شده است. نتايج اين کار به صورت افزايش نيمه عمر و جذب دارو در مقايسه با حالتي که از درختسان استفاده نشود، گزارش شده است.
در جدول 3 انواع داروهاي مورد استفاده در درشمان بيماري‏ها و نوع سيستم نانوذره هاايي که براي بارگيري دارو مورد استفاده قرار گرفته، نشان داده شده است.

توليد نانوذرات استنشاقي
فناوري‏هاي ساخت نانوذرات براي استنشاق مختلف است. اما در کل در تمام آنها نانوذرات در داخل ميکروذرات محصور مي شوند تا به اندازه‏ مناسب براي استنشاق برسند. اين پوشش هاي افزايش دهنده اندازه اغلب از جنس مانيتول يا لاکتوز هستند که با کمک تکنيک اسپري شدن اطراف نانوذرات قرار مي گيرند.

سميت نانوذرات استنشاقي
نانوذرات مي‏توانند از محل استنشاق به سمت ساير بافت ها و اعضا حرکت کنند و باعث پاسخ ناخواسته در آن ها شوند. اين پاسخ ها مي‏تواند از يک التهاب ساده تا ترومبوز عروق باشد. به طور مثال در يک تحقيق از يک سورفاکتانت غيرزيستي در ساخت نانوذرات استفاده شد. بعد از عکسبرداري از سلول هاي ريه مشخص گرديد که اين سورفاکتانت در حبابچه ‏هاي ريه به صورت يک لايه فيلم باقي مانده است که اين امر مانع عملکرد طبيعي حبابچه در انتقال اکسيژن مي ‏شود.
در تحقيقي ديگر نشان داده شد که حدود 1% از نانوذرات کوچک تر از 35 نانومتر توانسته اند خود را به عروق کرونر قلب برسانند.
گاه اندازه ‏کوچک نانوذرات خود مي تواند به عنوان يک عيب محسوب شود. ماندگاري برخي نانوذرات در ريه حتي تا 700 روز نيز گزارش شده است. اين ذرات توانسته اند از سيستم هاي پاک‏ کننده مانند ماکروفاژها فرار کرده و در بدن باقي بمانند.
با اين وجود، نتايج کلي بدست آمده از تحقيقات نشان مي ‏دهد که اگر در فرمولاسيون نانوذرات به زيست سازگاري و زيست تخريب پذيري توجه شود، خطري جدي براي فرد ايجاد نمي‏ شود و در حقيقت فناوري نانو مي‏ تواند به عنوان يک راه درماني مناسب براي بهبود دارورساني به ريه بدون ايجاد آسيبي جدي استفاده شود.
انتقال ريوي نانوذرات روشي غيرتهاجمي است که مي ‏تواند براي هدف‏ درماني به سلول‏هاي ريوي استفاده شود. با فرموله کردن دارو به صورت نانوذرات علاوه بر پايداري، امکان استفاده ‏ آسان‏تر از دارو نيز براي بيمار فراهم مي‏ شود. با استنشاق مستقيم دارو به داخل دستگاه تنفس از مصرف بيشتر دارو و عوارض جانبي ناشي از انتقال دارو به ساير بافت‏ها جلوگيري به عمل مي‏ آيد. ويژگي مهم استفاده از اين تکنيک انتقال داروهايي نظير انسولين و پروتئين‏ها به داخل بدن از راه استنشاق است که خود مي‏ تواند نويدبخش حرکت به سوي درمان بيماري‏هايي مانند ديابت با کمک روش‏هاي جايگزين تزريق انسولين به بيمار باشد. تنها مشکل دارورساني با فناوري نانو به ريه سرنوشت اين ذرات و پاک شدن سريع آنها از دستگاه تنفس است که مي‏ توان اين مشکل را از راه محصور کردن نانوذرات در پوشش‏هاي قابل تخريب و بزرگ تر شدن سطح ذرات تا حد مطلوب براي باقي ماندن در ريه برطرف کرد. سرطان‏ هاي ريه و سل هنوز هم از معضلات پزشکي در جهان محسوب مي ‏شوند. با استفاده از فناوري نانو اميد است که راه‏ هاي دارورساني به اين بافت بهبود يافته و گامي بزرگ در جهت درمان بيماري‏ هاي مرتبط برداشته شود.

نانوذرات و دارورساني از طريق پوست
به منظور بهبود انتقال داروها از طريق پوست فناوري هاي متنوع شيميايي و فيزيکي ابداع شده اند. يک نمونه از اين فناوري ها به کارگيري نانوذرات در دارورساني است. براي بهينه‏ سازي دارورساني مي بايست ابتدا با فيزيولوژي پوست آشنا شد و روش هايي را که متناسب با سلول هاي اين ساختار گسترده بر بدن است،  استفاده کرد. با توجه به اندازه بسيار کوچک راه هاي ورود ترکيبات به پوست (کمتر از 10 نانومتر)، براي تهيه‏ فرمولاسيون هاي نانوذرات بايد از ترکيباتي استفاده شود که بتوانند به ورود مواد به لايه هاي عميق تر پوست کمک ‏کنند. ترکيباتي مانند سورفاکتانت‏ها در فرمولاسيون نانوذرات به‏ عنوان عاملي براي بهينه‏ سازي جذب مواد از خلال پوست شناخته شده اند. به همين دليل است که در ساختمان بيشتر نانوذراتي که قابليت مصرف موضعي يافته اند (مانند نانوذرات ليپيدي و نانوذرات پليمري)، از سورفاکتانت ها استفاده شده است.

انواع نانوذرات به کار رفته در انتقال داروها از طريق پوست
• نانوذرات ليپيدي جامد (Solid lipid nanoparticles, SLNs)
ويژگي هاي اصلي اين ساختارها پايداري فيزيکي، حفاظت داروي بارگيري شده از تخريب، هدف‏  درماني براي سلول هاي خاص و زيست تخريب‏پذير بودن آنها است.
روش‏هاي ساخت اين ذرات متفاوت است و شامل هموژنايز کردن داغ و سرد، ميکروامولسيون، تبخير حلال، امولسيون دوگانه و چند روش کمتر رايج ديگر است. در بسياري از تحقيقات از اين ساختارها براي بارگيري داروهايي نظير کلوتريمازول، ايزوترتينوئين، کورتون ها و … استفاده شده است و نتايج حاصل در مجموع نشان دهنده‏ افزايش حضور دارو در موضع، کاهش دفعات مصرف، کاهش عوارض جانبي نظير التهاب و آزادسازي کنترل شده دارو است.
با وجود آنکه SLN ها توانايي بارگيري دارو را دارند اما محدوديت هايي نيز براي ورود به بازار دارويي خواهند داشت از جمله:
 محدوديت بارگيري دارو با توجه به محدوديت انحلال دارو در ليپيد جامد
 بيرون راندن دارو بر اثر تبديل ليپيد به فرم پايدار آن
غلظت کم ذرات در پراکندگي هاي مايي (از 1 تا حداکثر 30 درصد)
براي غلبه بر اين محدوديت ها از حامل‏هاي جديدي به نام NLC استفاده شد.
• حامل‏هاي ليپيدي با ساختار نانو
(Nanostructured lipid carriers, NLCs)
تفاوت اين ساختارها با SLN در آن است که احتمال کريستاله شدن اين ذرات کمتر از SLN است در نتيجه، يکي از معايب بزرگ ذکر شده براي SLN توسط NLC مرتفع شده است. مفهوم NLC با کمک تبديل ليپيد به نانوذره و مفهوم SLN با تبديل شدن ليپيد مايع موجود در امولسيون روغن در آب به ليپيد جامد شکل مي گيرد. در NLC از مخلوط ليپيد مايع و جامد استفاده مي‏شود. آزادسازي دارو از ساختارهاي NLC توسط انتشار يا تخريب ليپيد در بدن انجام مي پذيرد. در تحقيقات قبل به انواع شکل هاي SLN اشاره شد که شامل سه مدل زير است:
(الف) ماتريکس همگن (homogeneous matrix) که اغلب توسط روش هموژنايز سرد ايجاد مي‏شود.
(ب) پوسته‏ غني از دارو (drug-enriched shell) که توسط روش هموژنايز داغ ايجاد مي‏شود.
(ج) هسته‏ غني از دارو (drug-enriched core) نيز هنگامي ايجاد مي‏شود که غلظت ماده‏ مورد نظر (دارو) بالا و به نقطه‏ي اشباع نزديک باشد. در اين حالت در هنگام تبخير حلال ميزان محلوليت ماده کم شده و در مرکز ذره تجمع مي‏يابد.
NLC نيز سه مدل ساختاري دارد:
(الف) مدل کريستال ناقص (imperfect crystal model): اين مدل هنگامي که ليپيدهاي جامد با تعداد کمي از روغن هاي مايع همراه مي‏شوند، به‏دست مي آيد.
(ب) مدل آمورف(amorphous model)   :  اين مدل نيز هنگامي که از ليپيدهاي خاص مانند ايزوپروپيل ميريستات (isopropylmyristate) استفاده ‏شود حاصل مي‏شود زيرا اين نوع ليپيدها نمي‏توانند بعد از هموژنايز و خنک شدن مجددا به ساختار کريستالي تبديل شوند.
(ج) مدل چندگانه (multiple model): اين مدل نيز هنگامي ايجاد مي‏شود که مخلوط ليپيدهاي مايع و جامد به صورتي است که ميزان محلوليت ليپيد جامد افزايش مي يابد. از اين ساختار براي بارگيري چندگانه‏ داروها استفاده مي‏شود.
• نانوذرات پليمري
کاربرد اين دسته از نانوذرات به اندازه‏ نانوذرات ليپيدي مانند SLN و NLC نيست. پليمرهاي طبيعي مانند پروتئين ها و پلي ساکاريدها نيز چندان براي ساخت مورد توجه نيستند زيرا براي خلوص آنها مشکلاتي وجود دارد. به علاوه براي ساخت نانوذرات پليمري گاه از فرآيندهايي استفاده مي‏شود که باعث تخريب دارو مي شود.
در تحقيقي ديگر با کمک نانوذرات پليمري حاوي پليمر polycaprolactone-poly ethyleneglycol و داروي ماينوکسيديل مقدار غلظت بافتي به ميزان 1.5 برابر افزايش يافته است.
ساختارهاي ديگري از نانوذرات مانند ليپوزوم ها نيز در حال تحقيق براي بارگيري داروها به منظور دارورساني به پوست هستند.

عبور نانوذرات از پوست
در بسياري از تحقيقات نشان داده شده است که ذراتي در حد 100 تا 200 نانومتر قابليت عبور از پوست را ندارند. با توجه به آنکه اندازه منافذ پوست براي عبور بسيار کوچکتر است (در حدود 10 نانومتر) در نتيجه بايد به فکر عوامل ديگري براي بهبود عبور نانوذرات به داخل پوست بود. البته ذرات ياد شده توانايي جذب از راه ضمائم پوستي نظير فوليکول هاي مو را دارند.
يکي از اين عوامل سورفاکتانت هاي استفاده شده در فرمولاسيون هاي نانوذرات مثل ميسل ها است. سورفاکتانت ها مي‏توانند به‏ عنوان بهبود دهنده عمل کرده و باعث افزايش نفوذ داروها به داخل پوست شوند.
به علاوه روشي ديگر براي عبور ذرات از سد پوست، ميزان آب موجود در فرمولاسيون ها است که موجب ايجاد يک گراديان آب از خلال لايه‏ شاخي و ورود ذرات به لايه هاي بعدي پوست مي‏شود.
موفقيت يک فرمولاسيون جديد بستگي به ميزان انتقال دارو به بافت هدف مورد نظر به همراه عوارض کم و سهولت مصرف براي بيمار دارد. مصرف موضعي داروها داراي مزيت هاي زيادي نظير کنترل آزادسازي دارو، همکاري بيشتر بيمار و سطح جذب بالا است. البته انتقال پوستي دارو نيازمند توجهات خاص به طبيعت و عملکرد محل اثر است. بايد به خاطر داشت که عملکرد اصلي پوست محافظت در برابر ورود مواد بيگانه است. در نتيجه ورود نانوذرات به پوست نيز مشکل خواهد بود. اما با بهينه‏ سازي فرمولاسيون هاي نانوذرات مي‏توان باعث انتقال آن ها به پوست و دارورساني مناسب به بافت ها شد.

منابع
1- اسکندر مقيمي پور، مريم کوچک، رضا بهمندار، نانوليپوزوم ها به عنوان حامل هاي دارورسان جديد، مجلة علمي پزشکي جندي شاپور، دورة 12، شمارة 5، 1392.
2- حنانه علي اکبرزاده، دارو رساني، دانشگاه آزاد واحد علوم پزشکي تهران.
3- شاداب باقري ، مکانيزم‏‎‎‏ها و روش‏‎‎‏هاي رهايش کنترل شده دارو، بيومواد . دوره 2 . شماره 2 . زمستان1382 . 20 تـا 25.
4-http://edu.nano.ir
5-http://chemdep.com
6-http://www.nano.ir
7-http://iranetavana.ir
8-http://persian.nanodetails.com
9-http://www.bmecenter.ir
10-http://biomat.mihanblog.com