زيست سازگاري در استنت هاي قلبي – عروقي

چکيده

بيماري‌هاي قلبي- عروقي علت غالب مرگ‌و‌ميرها در کشورهاي توسعه يافته يا با استرس بالا هستند. بيماري عروق کرونري در بين بيماري‌هاي قلبي- عروقي شايع‌تر و خطرناک‌تر است. ابداع استنت‌ها با هدف درمان بيماري عروق کرونري اختراعي بسيار مؤثر بود که به راحتي از طريق پوست وارد و در عروق کرونري به عنوان داربست کار گذاشته مي‌شوند. استنت‌هاي کرونري شامل درماني ترکيبي هستند؛ به اين صورت که از يک داربست فلزي به همراه داروتراپي پيشرفته استفاده مي‌شود. اين استنت‌ها با نام «استنت‌هاي رهاکننده دارو» شناخته مي‌شوند. به کارگيري يک استنت محدوديت‌هاي آنژيوپلاستي با بالن را رفع مي‌کند ولي به عنوان يک محرک حاد براي تشکيل ترومبوز و پيشرفت تکثير بيش از اندازه نئواينتيما نيز عمل  مي‌کند. اولين نسل از استنت‌هاي رها کننده دارو به طور مؤثر ري- استنوسيز دروني استنت را کاهش داد اما به طور چشمگيري بهبود را به تأخير انداخت. از طرفي اين استنت‌ها، مستعد ترمبوز ديرهنگام هستند. اين موضوع منجر به عوارض واضح کلينيکي در طولاني‌مدت مي‌شوند لذا با وجود پيشرفت‌هاي حاصل شده، استنت‌هاي کرونري هنوز با عروق ناسازگار هستند. اين مطالعه مروري است بر توسعه استنت‌هاي کرونري و راه‌هاي بهينه‌سازي که هدف آن تخفيف عوارض اصلي کلينيکي ترمبوز و ري- استنوسيز است. همچنين در اين مطالعه، آخرين پيشرفت‌ها در زمينه طراحي ايمپلنت‌هاي کرونري که به خوبي زيست‌سازگار باشند، ارائه شده است.

مقدمه

شريان‌هاي کرونري اصلي در سطح قلب قرار گرفته و شريان‌هاي کوچکتر از سطح به داخل توده عضله قلبي نفوذ مي‌کنند و تقريباً به طور کامل از طريق اين شريان‌هاست که قلب منبع خوني تغذيه‌اي خود را دريافت مي‌کند. جريان خون در شريان‌هاي کرونر تقريباً به طور دقيق متناسب با نياز ساختار عضله قلبي به اکسيژن تنظيم مي‌شوند. شايع‌ترين علت کاهش جريان خون کرونر تصلب شرايين است. در افرادي که استعداد ژنتيک نسبت به تصلب شرايين داشته، به اضافه وزن يا چاقي مفرط مبتلا بوده يا شيوه زندگي بدون فعاليت، فشار خون بالا و سلول‌هاي اندوتليالي عروق کرونر آن‌ها آسيب ديده باشند، مقادير زيادي کلسترول به تدريج در نقاط متعددي از شريان‌هاي کل بدن در مجاور اندوتليوم تجمع مي‌يابد. اين نواحي تجمع کلسترول به تدريج توسط بافت فيبري مورد حمله قرار گرفته، اغلب کلسيفيه مي‌شود. نتيجه حاصل شده، ايجاد پلاک‌هاي آترواسکلروتيک است که در واقع در داخل لومن عروق برآمده شده، جريان خون را به طور کامل يا نسبي مسدود مي‌کند. از جايگاه‌هاي متداول ايجاد پلاک‌هاي آترواسکلروزي چند سانتيمتر ابتدايي شريان‌هاي کرونر اصلي است. همچنين پلاک آترواسکلروزي مي‌تواند باعث ايجاد لخته موضعي خون به نام ترومبوز شود که شريان را مسدود مي‌کند. مهم‌ترين علل مرگ پس از انسداد حاد کرونر عبارتند از 1- کاهش برون ده قلبي 2- انبار شدن خون در عروق خوني ريوي و سپس مرگ ناشي از آدم ريوي 3- فيبريلاسيون قلب
4- گسيختگي يا پارگي قلب. بسته به شدت بيماري، انتخاب‌هاي اصلي مداخله‌اي براي عروق شامل آنژيوپلاستي، استفاده از استنت و در شرايط بسيار حاد و انسداد منتشر شده بيش از 70 درصد جراحي گرافت باي- پس است. عروق دچار آترواسکلروز باريک شده کرونري، توسط آنژيوپلاستي با استفاده از بالن از راه پوست درمان مي‌شوند. پيچيدگي‌هاي کلينيکي شامل بسته شدن ناگهاني مجرا در اثر برگشت فنري الاستيک رگ در کوتاه‌مدت و تکثير و رشد بيش از حد نئواينتيما قابليت اجراي اين روش را محدود کرده است. ولي زمانيکه از يک داربست حمايت‌کننده مکانيکي درون رگي استفاده شد بهبود نتايج مشاهده شدند. اين داربست‌هاي فلزي سيلندري شکل، استنت ناميده مي‌شوند. اولين استنت‌هاي منبسط‌ شونده توسط بالن از فولاد ضد زنگ گريد جراحي طراحي و ساخته شدند و به عنوان پشتيبان مکانيکي بکار رفتند. همچنين اين استنت‌ها برگشت فنري مجرا را محدود و از انسداد حاد نيز جلوگيري کردند. استنت‌ها ابتدا در يک مطالعه پيش‌کلينيکي مرتبط با آنژيوپلاستي با بالن در عروق کرونري سگ مورد استفاده قرار گرفتند تا پيش از استفاده در انسان مورد ارزيابي قرار گيرند. در اين آزمايش آسيب اندوتليال در طي آنژيوپلاستي در زمان متورم شدن بالن ديده شد.  اولين نصب ايمپلنت استنت در انسان با موفقيت بالايي همراه بود زيرا وقوع کمتر عوارض بعد از عمل و کنترل ترمبوز با استفاده از داروهاي ضد انعقاد امکان‌پذير شد ولي در غياب درمان ضد پلاکت، انسداد ترمبوتيکي نيمه‌حاد بعد از ايمپلنت کردن استنت، خطري قابل توجه است. با وجود برخي مزيت‌ها نسبت به آنژيوپلاستي با بالن به تنهايي، استفاده گسترده از استنت هنوز معايبي مانند آسيب به ديواره رگ و شکست آندوتليوم دارد. شکست يکپارچگي آندوتليوم تک‌لايه باعث رخ دادن آبشاري التهابات مي‌شود که اين خود، باعث نفوذ منوسيتيک و تکثير سلول‌هاي ماهيچه‌اي صاف رگ مي‌شود که فاکتورهاي کمک‌کننده کليدي براي تکثير ناهماهنگ و بيش از اندازه نئواينتيما هستند. نرخ رگ‌زايي مجدد در پي آسيب فاکتور تعيين‌کننده بحراني است. در ناحيه جراحت عروقي همچنين مناطق آسيب ديده به سرعت ديواره‌سازي مجدد صورت مي‌گيرد که به وضوح ضخامتي کمتر از اينتيما دارند و لذا سبب ري- استنوسيز و ترمبوز مي‌شوند. پايه‌هاي استنت فلزي برهنه در انسان و در 7-6 ماه اندوتليال سازي قابل ملاحظه‌اي دارند. پوشش سلولي بعد از 2 ماه به وضوح قابل مشاهده است. در طي اين شکل گيري مجدد اندوتليوم روي پايه‌هاي استنت، تکثير سلول‌هاي ماهيچه‌اي صاف ناشي از جراحت به تشکيل نئواينتيما و ري- استنوسيز کمک مي‌کند. نرخ‌هاي بالاي ري- استنوسيز براي استنت‌هاي فلزي برهنه يک اشکال واضح و مهم در کاربرد کلينيکي آن‌هاست. اِشکال ايمپلنت‌کردن استنت‌هاي فلزي بدون پوشش اين است که مي‌تواند سبب رشد مجدد نئواينتيما شود و همين مشکل، به تنگي مجدد شريان منجر مي‌شود. در سال 1999 از پوشش‌دادن استنت‌ها و استفاده از داروهاي ضد تکثير و ضد ترمبوز به منظور کاهش رشد نئواينتيما به دليل ايمپلنت کردن يک جسم خارجي در بدن استفاده شد. تزريق سيستميک داروهاي ضد تکثير و سرکوب‌کننده سيستم ايمني دشوار بود زيرا حفظ غلظت موضعي دارو در منطقه داربست شده امکان‌پذير نبود و مستعد اثرات جانبي جدي بود. به منظور غلبه بر اين مشکلات، تحقيق روي تعبيه دارو روي سطح استنت و رهايش موضعي دارو متمرکز شد. در نتيجه، استنت‌هاي رهاکننده دارو متولد شدند. استنت‌هاي رهاکننده دارو شامل سه قسمت اصلي هستند که شامل پلتفرم استنت، از آلياژ فلزي با طراحي مش مانند، يک پوشش پليمري چندلايه که به عنوان حامل دارو عمل کرده و به روش کنترل شده عامل دارويي را براي اثر بخشي طولاني‌تر آزاد مي‌کند و يک داروي ضد تکثير که از تکثير بيش از اندازه سلول‌هاي ماهيچه‌اي صاف جلوگيري مي‌کند، است. در نسل اول اين استنت‌ها، از داروي Paclitaxel و Sirolimus و در نسل دوم به دليل خواص فارموکينتيک بهتر از Everolimus و Zotarolimus استفاده شده است. اين تجهيزات پزشکي جديد ابداع شده با مشکلات جديدي مانند واکنش حساسيت‌زايي بالا، فقدان تشکيل اندوتليال و جا‌به‌جا شدن پايه‌هاي استنت روبرو شدند که اين عوامل موجب ترمبوز استنت مي‌شوند. ايمني استنت رها‌کننده دارو به صورت پرسش باقي مانده است. بنابراين استنت رهاکننده دارو، مسائل زيست‌سازگاري تشديد شده بعدي را نيز به دنبال دارد. کاربرد غير رضايت‌بخش هر دو نوع استنت (برهنه فلزي و رهاکننده دارو) منجر به ادامه بررسي، اصلاح و بهينه‌سازي استنت‌هاي جديد شده است که روي بهبود زيست‌سازگاري استنت تمرکز مي‌کند. 

محدوديت‌هاي استنت‌هاي فلزي برهنه

آلياژهاي فلزي استفاده شده براي توليد استنت‌هاي فلزي برهنه به طور ذاتي با عروق ناسازگارند و به علت خواص سطحي آن‌ها موجب ترومبوز مي‌شوند. همچنين در حين استفاده قادر به مهار تکثير خارج از کنترل سلول‌هاي ماهيچه‌اي صاف نيستند. مد قالب شکست استنت مذکور ترومبوز حاد است که در غياب درمان‌هاي دوگانه ضد پلاکت، مي‌تواند بالاي 24 درصد باشد. ترمبوز استنت به طور مشخص در 30 روز رخ مي‌دهد و مي‌تواند باعث بسته شدن ناگهاني مجرا شود. اين موضوع باعث انفارکتوس قلبي غيرکشنده يا مرگ خواهد شد. مرگ‌و‌مير نسبت داده شده به موارد قلبي در 30 روز اول ايمپلنت استنت، معمولاً در اثر ايجاد ترومبوز در استنت است. هايپرپلاسياي نئواينتيمال (رشد نامتعارف سلول‌هاي جديد جداري رگ) يا ري- استنوسيز، دلايل اصلي شکست و ناکارآمدي استنت‌هاي فلزي برهنه پس از خطر ترومبوز زودهنگام هستند. ري- استنوسيز درون استنت از پاسخ ايمني کنترل نشده توسط شکست اندوتليوم محل و آسيب به ديواره مجراي رگ ناشي مي‌شود. ري- مدلينگ مجرا پس از آسيب توسط مواردي مانند تکثير بيش از حد سلول‌هاي عضله صاف، نفوذ درون لومن مجرا و دفع ترکيبات خارج ماتريکس سلولي مشخص مي‌شوند. استنت فلزي برهنه از آلياژهاي فلزي گريد پزشکي ساخته مي‌شود. اولين آن‌ها استنلس استيل 316L است اما در حال حاضر بيشتر از آلياژهاي کبالت-کروم و آلياژهاي پلاتين استفاده مي‌شود. ضخامت پايه استنت و نوع آلياژ نقش تعيين‌کننده‌اي در پاسخ‌هاي بيولوژيکي دارد. تغيير در آلياژ فلزي اين مزيت را دارد که مي‌توان پايه نازک‌تري با استحکام شعاعي کافي براي استنت طراحي کرد و اين موضوع منجر به طراحي مجدد ساختار استنت براي افزايش کارايي مي‌شود. اين مزيت در استنت Orsiro به خوبي ديده مي‌شود. طراحي استنت در آينده به استنت‌هاي با پايه‌هاي نازک‌تر، ميکرو استنت‌ها، استنت‌هاي نانو هيبريدي و استنت‌هاي بدون پليمر توسعه داده خواهد شد. استنت‌هاي ساخته شده از المنت‌هاي سينوسي از جنس فولاد ضد زنگ و کبالت-کروم نرخ ترمبوز نيمه‌حاد پس از ايمپلنت‌کردن استنت را به ميزان زيادي کاهش داده است اگرچه نرخ ري- استنوسيز همچنان بالا باقي مانده است.

استنت‌هاي رهاکننده دارو

استفاده سيستميک دارو پس از ايمپلنت‌کردن استنت فلزي برهنه براي کاهش ري- استنوسيز ناموفق بود زيرا از غلظت‌هاي کم دارو و به‌ويژه استفاده غير هدفمند جهت رسيدن به نئواينتيما استفاده شده بود. استنت‌هاي آزاد‌کننده عوامل ضد تکثير موضعي به صورت هدفمند جهت کاهش ري- استنوسيز در سال 2003 معرفي شدند. استنت رهاکننده دارو تأثير بيشتري در جلوگيري از تکثير بيش از حد نئواينتيما (بالاي 10) در مقايسه با استنت فلزي برهنه نشان داد. از معايب اين تکنيک مي‌توان به تحويل موضعي عروقي غير هدفمند عوامل ضد تکثير نظير رامپايسين يا آنالوگ‌هاي آن و استفاده از عوامل غير تخصصي براي جلوگيري از تکثير همه سلول‌ها نام برد. آزاد‌سازي عوامل ضد تکثير با يک تأخير چشمگير در بهبود و ساخت اندوتليال مجدد در مکان انبساط استنت همراه شدند (پايه‌هاي استنت رها‌کننده دارو که در طول 3 سال کمتر از 50 درصد پوشش اندوتليال داشتند). توسعه استنت‌هاي رهاکننده دارو روي رفع ضعف‌هاي اصلي تجهيزات اخير متمرکز است که شامل بهبود آلياژهاي فلزي، پليمرهاي پوشش و داروهاي رهاشده هستند. براي مثال شرکت Abbott Vascular نسلي از استنت آزادکننده Everolimus به نام استنت V) و XIENCE (Serria را توسعه داده است. آلياژ متفاوت (کروم-کبالت)، پوشش پليمري (فلئورو پليمر) و داروي ضد رستنوتيک که نسبت به نسل اول بهبود يافته، باعث افزايش رشد اندوتليال در In Vitro و In Vivo در مقايسه با نسل اول استنت دارويي شده است. همچنين در آزمايش‌هاي کلينيکي به‌صورت تصادفي و با دو بار تکرار، استنت XIENCE V نتايج ايمني بهبود‌يافته‌اي در مقايسه با استنت‌هاي رهاکننده Paclitaxel (نسل اول) نشان داد. ساير روش‌ها براي نسل دوم استنت دارويي شامل استفاده از پليمرهاي زيست‌تخريب‌پذير و پوشش‌هاي انتخابي با داروي حل‌شده ضد رستنوتيک روي سطح آبلومينال استنت است که در اين خصوص مي‌توان به استنت Synergy ساخت BOSTON SCIENTIFIC اشاره کرد. اين استنت از پليمر زيست‌تخريب‌پذير PLGA و داروي Everolimus استفاده مي‌کند. بيشترين ابداعات اخير در توسعه استنت رهاکننده دارو، ترکيبي از فن آوري‌هاي موجود هستند که شامل استفاده از آزادسازي دارو از يک پلتفرم قابل جذب استنت، استفاده از يک پوشش پليمري قابل تجزيه بسيار نازک (استنتOrsiro  ساخت Biotronik) يا ترکيب شده با گرفتن سلول‌هاي اندتليال است (استنت Combo ساخت OrbusNeich).

دلايل اساسي ناسازگاري استنت

سازگاري استنت فلزي برهنه ناشي از دو پارامتر ماده استنت و طراحي است. در صورتي‌که مؤثر بودن استنت رهاکننده دارو علاوه بر پارامترهاي بالا، به پليمرهاي استفاده شده براي پوشش و رهاسازي داروهاي ضد تکثير نيز وابسته است. ملاحظات طراحي مانند ضخامت پايه، طراحي سلول و خواص مکانيکي به طور پيوسته در حال بهينه‌سازي هستند ولي پوشش‌هاي پليمري و اثرات باقيمانده دارو مسئله‌اي پيچيده بوده و باعث افزايش التهاب، تأخير در ايجاد اندوتليال مجدد و عملکرد ضعيف سلول‌هاي اندتليال مي‌شود.

ترمبوژنيک ذاتي

استنت‌ها به طور ذاتي يک جسم خارجي در بدن و در ديواره رگ هستند لذا چسبندگي پلاکت را القا کرده و لخته‌سازي را فعال مي‌کنند و منجر به ترمبوز مي‌شوند. ايمپلنت‌کردن استنت نياز به بازدارندگي فعاليت پلاکت‌ها دارد. اخيراً نرخ‌هاي پاييني از ترمبوز زودرس (1 تا 2 درصد) با استفاده از درمان دوگانه آنتي پلاکت و آسپرين و يک Thienopyridine پيش‌بيني شده است. اين روش براي تعدادي از بيماران با خطر خونريزي بالا يا نيازمند به جراحي، امکان‌پذير نيست و با افزايش خطر قابل توجه بيماري، مانند خونريزي گوارشي همراه است. همچنين خطر پاسخ زيرجلدي ضد پلاکت وجود دارد که ترمبوز استنت را افزايش مي‌دهد. براي کاهش وقوع حوادث ترمبوتيک ديرهنگام، درمان دوگانه ضد پلاکت جديد توصيه شده و به صورت متوالي بعد از جايگذاري استنت رهاکننده دارو بايد انجام شود. اگر چه توافق آرإ روي مؤثر بودن يک رژيم وجود ندارد. در يک مطالعه گروهي که به تازگي انجام شده است، نسل جديد استنت رهاکننده دارو، بهبود متعادلي در نتايج کلينيکي مقايسه شده با نسل قديم اين استنت‌ها فراهم شده است. استنت رهاکننده دارو قديمي کلاسه شده در اين مطالعه، اولين نسل استنت‌هاي مذکور بودند که شامل يک پلتفرم فلزي برهنه و آزادسازي داروي Paclitaxel يا Sirolimus مي‌شدند (Cypher, Taxus Liberte). استنت رهاکننده دارو جديد کلاسه شده در اين مطالعه شامل استنت‌هاي آزادکننده دارو بدون التهاب Zotarolimus کوپل شده با يک سيستم پليمري زيست سازگار(BIOLINX) بودند. اين استنت‌ها جهت گسترش مدت در معرض قرارگيري دارو در مجراي رگ (Endeavor Resolute) طراحي شده‌اند و شامل فن آوري پوشش چندلايه (Xience V) و استنت‌هاي خود‌منبسط‌شونده طراحي شده براي مقاومت در برابر فشار(Promus Element) مي‌شوند. مطالعه، نتايج طولاني‌مدت PCI را با N-DES در برابر O-DES و BMS را به منظور نشان دادن قابليت کاهش خطر ري-استنوسيز، LST و مرگ‌ومير با هم مقايسه مي‌کند. هر چند اثر مهمي براي ترمبوز مشاهده نشده است. دوره درمان دوگانه ضد پلاکت توصيه شده براي جلوگيري از ترمبوز براي هر دو نسل قديم و جديد استنت رهاکننده دارو در بيماران بدون تغيير باقي ماند.

مورد مطالعه داربست‌هاي عروقي قابل جذب زيستي رهاکننده Everolimus در برابر استنت‌هاي فلزي رهاکننده Everolimus در يک متا-آناليز آزمون‌هاي کنترل شده تصادفي بوده‌اند.

تأخير در تشکيل اندوتليال مجدد

سرعت تشکيل اندوتليال مجدد يک پيش‌بيني مهم نتايج کلينيکي براي کار آمدي استنت‌هاست. آسيب عروقي متوالي باعث مهاجرت سلول‌هاي اندوتليال از بخش‌هاي سالم کرونري مجاور يا تازه گرفته شده از سلول‌هاي جد (پيشرو) اندوتليال (EPC) و تشکيل اندوتليال مجدد عروق آسيب ديده مي‌شوند. اگر چه داروهاي Rapamycin و Paclitaxel به طور مؤثر مانع رشد سلول اندوتليال و لانه گزيني EPC و تکثير در In vitro مي‌شوند. يک مطالعه تشريحي مورفولوژي عروق کرونري بيماران را بعد از ايمپلنت‌کردن استنت رهاکننده دارو و استنت فلزي برهنه با هم مقايسه کرده و تأخير در معالجه عروقي و اندوتليال سازي ضعيف را در دوره مشابه در خصوص استنت رهاکننده دارو نشان داده است. در گروه نسل اول استنت رهاکننده دارو، مدارک نشان داد که 60 درصد بيماران داراي LST بودند همچنين يک نرخ 45 درصدي از مرگ براي بيماراني که از DES-LST رنج مي‌بردند گزارش شده است. اندوتليال سازي مجدد به وضوح در استنت برهنه فلزي در مقايسه با استنت رهاکننده دارو بالاتر بود.

حساسيت‌زايي شديد پلتفرم فلزي و پوشش پليمري

حساسيت شديد به آلياژهاي فلزي مانند کروم، موليبدن و نيکل در 10 درصد بيماراني که ايمپلنت استنت فلزي برهنه را متحمل شده بودند قبلاً مورد بررسي قرار گرفته است. اگر چه پاسخ‌هاي التهابي براي فولاد ضد زنگ در مقايسه کمتر بودند. حساسيت شديد به آلياژ استنت‌هاي فلزي برهنه همراه شده با ري- استنوسيز در محدوده 20-15 درصد بوده است. همچنين واکنش‌هاي حساسيتي شديد در پوشش‌هاي پليمري استنت‌هاي رهاکننده دارو مشاهده شده‌اند. نسل اول استنت‌هاي رهاکننده دارو پوشش داده شده با پليمر پلي- اتيلن ونيل استات به وضوح پيش‌التهاب نشان داد. اين مورد در يک مطالعه پيش‌کلينيکي زماني که کوپليمر به عنوان يک ماتريکس رهاسازي آنتي ژن استفاده شد مورد بررسي قرار گرفت و يک پاسخ التهابي در 25 درصد خرگوش‌ها را نشان داد. در بيماران تشريح فوري کرونري بعد از ايمپلنت‌کردن استنت رهاکننده دارو پاسخ التهابي اوليه را با نفوذ Eosinophilic در بافت همبند پوششي ادونتيتيا نشان داد. در حالت‌هاي شديد، استنت رهاکننده دارو عوارض کلينيکي پيچيده‌اي شامل پايين افتادگي هسته Necrotic در ري- استنوسيز درون استنت و ترمبوز ديرهنگام استنت و جلوگيري از بهبود عروقي را نشان داد. مطالعه پيش‌کلينيکي ديگري در مدل خوکي، افزايش‌هاي تدريجي و پيشرونده در Eosinophilic، نفوذ Granulomatous را نشان داد. پس از ايمپلنت اولين نسل استنت رهاکننده دارو (Cypher با داروي (Sirolimus، شروع در 28 روز و افزايش به 28 درصد در مدت شش ماه مشخص شد.

يکپارچگي و چسبندگي ضعيف پوشش

مورد مهم ديگر از نظر ايمني استنت، يکپارچگي پوشش بعد از شياردهي و انبساط است. با وجود اينکه استنت‌هاي رهاکننده دارو به طور گسترده از نظر تجاري قابل دسترس بوده و به عنوان تجهيزي ايمن توسط FDA ثبت شده‌اند ولي مطالعات کمي در خصوص احتمال لايه‌لايه شدن پوشش آن انجام گرفته است. پوشش‌هاي پليمري استنت‌هاي رهاکننده دارو نقش گسترده‌اي در ترک خوردن سطح دارند. پيلينگ و ورقه‌ورقه شدن در سطح مشترک فلز- پليمر رخ مي‌دهد. در معرض قرار گرفتن زير لايه فلزي که داراي خاصيت ترمبوژنيک است به التهاب کرونري و واکنش‌هاي حساسيتي شديد مي‌انجامد. اين شکست‌ها در کنار هم، توليد مجدد اندوتليال را تحت تأثير قرار مي‌دهند. در حال حاضر، هيچ پلتفرم استنتي به اندازه کافي به هدف دست نمي‌يابد.

بهينه‌سازي استنت‌هاي جديد

هدف پوشش‌ها، افزايش بي‌اثرسازي ايمپلنت‌هاي فلزي است که مي‌تواند روي کاهش ترمبوژنيکي اثرگذار باشد ولي در کل روي کاهش نرخ‌هاي ري- استنوسيز بي‌اثر هستند. نمونه‌هايي از اين پوشش‌ها طلا، الماس شبه‌کربن (DLC)، کربن پيروليتيک، کاربيد سيليسيم و فسفريل کولين هستند. فسفريل کولين از خود خواص غير ترمبوژنيک در In Vitro نشان داده است. اگر چه در In Vivo در تشويق ايجاد اندوتليال رد شد و در نهايت روي نرخ ترمبوز استنت بي‌اثر بود. به طور موازي افزايش زيست‌سازگاري استنت به طور فعال دنبال شده و به پاسخ ميزبان وابسته است. پوشش‌هاي ياد شده به دليل اينکه تنها روي يکي از جوانب زيست‌سازگاري عروق تمرکز کرده بودند رد شدند (براي مثال فقط ترمبوژنتيک). استنت‌هاي پوشش داده شده با هپارين، يک مثال در اين مورد است. اين نوع براي کاهش ترمبوز طراحي شده است اما اثري روي تکثير بيش از حد نئواينتيما ندارد). در ادامه بعضي از تلاش‌هاي اخير براي توسعه زيست‌سازگاري استنت‌ها شرح داده مي‌شوند.

شتاب دادن توليد اندوتليال

تشکيل اندوتليال مجدد، نقش کاملي در بهبود عروق بعد از ايمپلنت‌کردن استنت ايفا مي‌کند. پوشش دادن سطح استنت با موادي که ساخت اندوتليال را شتاب مي‌دهند يک روش درماني مهم است. بر اساس مطالعات، براي پوشش استنت از گرفتن (به دام‌اندازي) سلول‌هاي پيشرو اندوتليال(EPC) با يک پلي ساکاريد واسطه و Murine Monoclonal آنتي بادي انساني CD34 مثبت استفاده شده و در آزمايش‌هاي انساني، امکان‌پذيري آن ثابت شده است. استنت بيومهندسي شده (OrbusNeich) Combo با هدف افزايش ايجاد اندوتليال با به دام‌اندازي سلول‌هاي جد پيشرو اندوتليال با آنتي‌بادي CD34 پوشش داده شده است. اين استنت همچنين از پوشش پليمري زيست‌تخريب‌پذير محتوي داروي Sirolimus استفاده مي‌کند. فن آوري استفاده شده در اين استنت، ترکيبي است و از مزيت استنت‌هاي نسل دوم و فن آوري گرفتن سلول‌هاي اندوتليال پيشرو توسط پوشش آنتي بادي CD34 روي سطح لومينال خود استفاده مي‌کند. اين استنت با پوشش بيولوژيکي خود به طور فعال مورفولوژي رگ را ترميم مي‌کند. اين فن آوري دوگانه بازتوليد اندوتليوم مجراي رگ را بهبود بخشيده و مدت درمان دوگانه آنتي پلاکت را کوتاه مي‌کند. آزمون‌هاي کلينيکي تصادفي Harmonee و Recovery کارايي استنت Combo را در برابر نسل دوم و نسل‌هاي جديدتر استنت‌هاي رهاکننده دارو، نشان دادند.

استنت‌هاي قابل جذب زيستي

انجام آنژيوپلاستي با استنت قابل جذب مزاياي بالقوه فراواني نسبت به استنت‌هاي نسل حاضر (استنت‌هاي فلزي بدون پوشش و استنت‌هاي با قابليت رهايش دارو) دارد. از لحاظ فيزيولوژيکي، عدم حضور يک داربست فلزي صلب مي‌تواند ترميم رگ را آسان‌تر کند همچنين با تنش برشي وارده سازگاري بيشتري داشته و اتساع طولاني‌مدت بهتري را به دليل بازسازي رگ فراهم کند. پس از جذب زيستي، استنت‌هاي نسل جديد بر خلاف استنت‌هاي فعلي مشکل ايجاد ترمبوز نخواهند داشت. همچنين در غياب جسم خارجي، درمان طولاني‌مدت با مواد ضد پلاکت و ساير داروها کاهش مي‌يابد. مزيت ديگر استنت‌هاي قابل جذب اين است که در طولاني‌مدت مانعي براي درمان‌هاي احتمالي آينده مانند آنژيوپلاستي مجدد و گرافت باي- پس عروق کرونري نيستند. خواص ايده‌آل مواد استنت زيست‌تخريب‌پذير در جدول 1 نشان داده شده است.

  Abbott Vascular از PLLA براي توليد يک داربست عروقي قابل جذب زيستي استفاده کرد. اين استنت با پل‌هاي خطي دروني متصل شده است و ضخامت پايه‌ها 150μm بوده، به شکل زيگ – زاگ است و با بالن منبسط مي‌شود. سطح استنت با پلي-دي-آل-لاکتيک اسيد (PDLLA) محتوي داروي Everolimus (يک ماده مشتق شده از Rapamycin) پوشش داده شده است. اين عمل به منظور توسعه يک استنت رهاکننده دارو قابل جذب انجام شد. داربست عروقي قابل جذب از Everolimus براي تأثير روي کاهش واکنش التهابي استفاده مي‌کند. روش ديگر استفاده از آلياژ منيزيم به عنوان پلتفرم استنت است. منيزيم يک ماده معدني مورد نياز براي عملکردهاي فيزيولوژيکي گوناگون در بدن انسان است. جذب روزانه منيزيم در يک رژيم غذايي غربي براي جلوگيري از کمبود اين ماده کافي است ولي براي ساير کشورها نياز به تحقيق بيشتر است. از سرم منيزيم با غلظت‌هاي بالاتر از نرمال براي محافظت در برابر بيمارهاي گوناگون استفاده مي‌شود. غلظت خارج سلولي منيزيم توسط کليه‌ها تنظيم مي‌شود و کاتيون‌هاي اضافي منيزيم به طور مؤثر توسط ادرار دفع مي‌شود. خوردگي منيزيم بسيار سريع است لذا براي کنترل سرعت تجزيه، اين عنصر را با مواد ديگر آلياژ مي‌کنند همچنين مي‌توان از آندايز کردن استفاده کرد. اين موارد، منيزيم را به يک ماده قابل جذب زيستي و ايمپلنت زيست‌سازگار ارتقا مي‌دهد. اگر چه منيزيم به صورت تجاري با درجه خلوص بالا (بيش از 8.99 درصد) قابل دسترس است ولي استحکام کم و خوردگي سريعي در فرم غير آلياژي دارد. بنابراين به صورت معمول در حالت آلياژي با طيف گسترده‌اي از عناصر گوناگون استفاده مي‌شود. منيزيم ساختاري سبکي دارد ولي نسبت استحکام به وزن آلياژهاي رسوب سختي منيزيم قابل مقايسه با آلياژهاي استحکام بالاي آلومينيم و آلياژهاي فولاد است. در نتيجه يک داربست قابل جذب منيزيمي داراي استحکام شعاعي مناسب براي اتساع يک باريک شدگي آترواسکروتيکي را داشته و قادر به باز نگه داشتن لومن کرونري است. خاصيت ديگر منيزيم به عنوان يک پروتز، خواص الکتروشيميايي آن است. تجهيزات با بارهاي سطحي منفي کمتر از تجهيزات با بار سطحي مثبت ترومبوژنيک هستند. منيزيم، الکترونگاتيوي بيشتري نسبت به ساير فلزاتي که براي ايمپلنت‌ها استفاده مي‌شوند، دارد لذا در بدن از خودش خواص ضد ترمبوژنيک نشان مي‌دهد. لازم به ذکر است که آلياژهاي حاوي آلومينيوم به دليل عدم زيست‌سازگاري براي کاربرد در بدن مناسب نيستند. همچنين آلياژ حاوي کلسيم نيز به دليل تداخل در عملکرد قلب براي ساخت استنت توصيه نمي‌شود. Biotronik  از آلياژ منيزيم WE43 همراه با پوشش PLLA حاوي داروي Sirolimus براي ساخت استنت زيست جذب پذيري به نام Magmaris استفاده کرد که نتايج کلينيکي قابل قبولي داشته است.

نانوتکنولوژي براي رهايش کنترل شده داروها و طراحي استنت جديد براي برقراري مجدد جريان خون قلب

نانوذرات به طور گسترده در سيستم‌هاي گوناگون رهايش دارو به کار رفته‌اند ولي مطالعات کمي در مورد سطوح استنت پوشش داده شده با نانو ذرات گزارش شده است. به تازگي يک پوشش فعال نانو از طريق فناوري پوشش دهي الکترودپوزيشن کاتيوني با موفقيت روي سطح استنت فلزي رسوب داده شد. سينتيک رهايش اين استنت رهاکننده نانوذرات در In Vitro و امکان پذيري در In Vivo ارزيابي شد. محققان چنين نتيجه گرفتند که پلتفرم از جنبه زيست‌سازگاري عروقي منحصربه‌فرد است و دارورساني مؤثر قابل مقايسه با استنت رهاکننده دارو دارد. موفقيت ديگر نانوذرات، سيستم دارورساني ترکيبي است که شامل سلول‌هاي اندوتليال بارگذاري شده با نانوذرات مغناطيسي روي استنت 304 SS است. اين پوشش به جاي پوشش مستقيم PLA روي سطح استنت بکار مي‌رود. نانوذرات مغناطيسي بارگذاري شده روي سلول‌هاي اندوتليال بهينه‌سازي و توسط يک ميدان مغناطيسي نزديک سطح استنت، هدفمند مي‌شود. اين سيستم توانايي توليد اندوتليال مصنوعي و دوز تکرار شونده دارو را دارد. با وجود آنکه نتايج اميدبخش گزارش شدند ولي به ارزيابي‌هاي حيواني و کلينيکي بيشتري نياز است. اين ايده هنوز در مرحله آزمايشگاهي است.

سطوح نانو متخلخل

استنت با سطح نانو متخلخل بسيار جذاب است زيرا به دليل ناحيه سطحي بيشتر، ظرفيت بارگذاري داروي بالاتري دارد که روي پروفايل‌هاي رهايش دارو تأثيرگذار است. در يک پروژه، پوشش هيدروکسي آپاتايت نانو متخلخل (يک ماده زيست‌سازگار کريستالي مشتق‌شده از کلسيم فسفات) با ضخامتm µ 1-0.3 و تخلخل 40-60 درصد در حجم، توسط

MIV Therapeutics,Inc (Vancouver,BC,Canada) توسعه داده شد. اين ماده با يک دوز کم داروي Sirolimus تلقيح شد. اين استنت پوشش داده شده با هيدروکسي آپاتايت نانو- ميکرو متخلخل نتايج اميد‌بخشي در هر دو آزمون حيواني و کلينيکي اوليه در مدت يکسال نشان داد.

چشم انداز آينده

ترکيب پوشش با نانو فن آوري و زيست فن آوري يک روش اميدبخش براي ترکيب خواص مکانيکي، خواص شيميايي و زيست‌سازگاري مواد مختلف در استنت فراهم کرده است. همچنين ابداعات جديد امکان افزايش زيست‌سازگاري و خون‌سازگاري استنت‌هاي کرونري با قابليت تحويل مؤثر عوامل دارويي براي جلوگيري از رشد بيش از حد نئواينتيما يا براي افزايش رشد و تکثير ECs به وجود آورده است. در خصوص پوشش‌هاي پليمري حامل دارو، ماندگاري پليمرهاي تخريب‌ناپذير و محصولات اسيدي از پليمرهاي زيست‌تخريب‌پذير به عنوان فاکتورهاي اصلي که منجر به التهاب و ترمبوز مي‌شوند در نظر گرفته شده‌اند. با پوشش دادن بخش آبلومينال به تنهايي، مي‌توان واکنش‌هاي التهابي را کم کرد زيرا از مقدار کمتري پليمر و دارو استفاده مي‌شود. با توجه به نتايج گزارش شده در مورد استنت‌هاي فلزي يا پليمري جذب شونده، پوشش استنت هنوز يک پارامتر اصلي و لازم براي تحقيقات آينده است. در برخي از تحقيقات انجام شده، پوشش‌هاي غير آلي زيست‌سازگاري استنت‌ها را بهبود داده‌اند. در هر صورت، چالش طراحي يک استنت ايده‌آل براي جلوگيري کامل از ري- استنوسيز و ترمبوز براي مهندسي مدرن و کارديولوژي هنوز باقي مانده است. با توسعه چشمگير و رشد نانوتکنولوژي، استفاده از پوشش نانوبيومتريال براي استنت يا سطح اصلاح شده استنت در مقياس نانو و زيست‌مهندسي همچنين استنت‌هاي زيست‌جذب‌پذير، روش‌هاي اميدبخشي در توسعه استنت‌هاي آينده هستند.

نتيجه گيري

زيست‌سازگاري استنت يک فرآيند چندجانبه شامل خون‌سازگاري، عدم ايجاد آلرژي، عدم ايجاد التهاب، هموديناميک مناسب، افزايش سريع و توليد اندوتليال مجدد و جلوگيري از ري- استنوسيز است. استنت فلزي برهنه مستعد ايجاد آلرژي، ترمبوز و ري- استنوسيز است. استنت رهاکننده دارو از ري- استنوسيز جلوگيري کرده ولي باعث تأخير درمان و ايجاد التهاب مي‌شود که نتيجه آن افزايش خطر ترمبوز ديرهنگام است. استراتژي‌هايي که بيشترين اميد را در افزايش زيست‌سازگاري دارند عبارتند از توسعه فعال ايجاد اندوتليال مجدد، استنت‌هاي زيست‌جذب‌پذير، نانوتکنولوژي يا ترکيبي از آن‌ها. هنوز بايد محدوديت‌هاي موجود براي هرکدام از اين پيشرفت‌ها و اثر هرکدام روي يکديگر در سيستم‌هاي هيبريدي مشخص شوند که خود نيازمند توسعه بيشتر در اين حوزه است. در سال‌هاي اخير تعداد زيادي ابداعات جديد براي توسعه زيست‌سازگاري استنت‌ها معرفي شده و در حال تکميل هستند.

منبع

1. Wu K.K., Thiagarajan P. Role of endothelium in thrombosis and hemostasis. Annu. Rev. Med. 1996;47:315–331.

2. Yan B.P., Gurvitch R., Ajani A.E. Double jeopardy: Balance between bleeding and stent thrombosis with prolonged dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation. Cardiovasc. Revascularization Med. 2006;7:155–158.

 3.M Chadi Alraies et al” Diagnosis and management challenges of in-stent restenosis in coronary arteries” World Journal of Cardiology,Aug 26, 2017.

4. Sarno G., Lagerqvist B., Frobert O., Nilsson J., Olivecrona G., Omerovic E., Saleh N., Venetzanos D., James S. Lower risk of stent thrombosis and restenosis with unrestricted use of onew-generation’ drug-eluting stents: A report from the nationwide Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR) Eur. Heart J. 2012;33:606–613.

5.Finn, A.V.,Nakazawa, G., Joner, M., Kolodgie, F.D., Mont E. K., Gold, H. K., Virmani, R.,”Vascular Responses to Drug Eluting Stents: Importance of Delayed Healing. Arteriosclerosis”, Thrombosis, and Vascular Biology, 27,1500-1510(2007).

6-Alexandra le Bras, Drug-Eluting Stents versus bare-metal stents for vien-graft PCI, Interventional cardiology,04 June 2018.

7.Kumaran Kolandaivelu,MD,PhD,Farhad Rikhtegar,PhD” The Systems Biocompatibility of Coronary Stenting” Intervent Cardiol,2016.

8.Foin N,Lee RD,Torii R,et al. Impact of stent strut design in metallic stents and biodegradable scaffolds. Int J Cardiol 2014;177:800-8.

9.William M Wilson,Nicholas LM Cruden” Advances in coronary stent technology: current expectations and new developments” Research Reports in clinical cardiology 2013:4 85-96.

10 Luscher T.F., Steffel J., Eberli F.R., Joner M., Nakazawa G., Tanner F.C., Virmani R. Drug-eluting stent and coronary thrombosis: Biological mechanisms and clinical implications. Circulation. 2007;115:1051–1058.

11.Thamarasee Jeewandara” Stent technology in the treatment of coronary artery disease”  Sep 19,2017.

12. Huang Y., Venkatraman S.S., Boey F.Y.C., Lahti E.M., Umashankar P.R., Mohanty M., Arumugam S., Khanolkar L., Vaishnav S. In vitro and in vivo performance of a dual drug-eluting stent (DDES) Biomaterials. 2010;31:4382–4391.

13. Le Feuvre C., Healy-Brucker A., Helft G., Monsegu J., Varenne O., Spaulding C., Collet J.P., Beygui F., Barthélémy O., Choussat R. Long-term follow-up of patients with sirolimus-eluting stents for treatment of bare-metal in-stent restenosis. Int. J. Cardiol. 2010;140:219–225.

14. Planer D., Smits P.C., Kereiakes D.J., Kedhi E., Fahy M., Xu K., Serruys P.W., Stone G.W. Comparison of everolimus- and paclitaxel-eluting stents in patients with acute and stable coronary syndromes: Pooled results from the SPIRIT (A Clinical Evaluation of the XIENCE V Everolimus Eluting Coronary Stent System) and COMPARE (A Trial of Everolimus-Eluting Stents and Paclitaxel-Eluting Stents for Coronary Revascularization in Daily Practice) Trials. JACC Cardiovasc. Interv. 2011;4:1104–1115.

15. Kedhi E., Joesoef K.S., McFadden E., Wassing J., van Mieghem C., Goedhart D., Smits P.C. Second-generation everolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in real-life practice (COMPARE): A randomised trial. Lancet. 2010;375:201–209.

16. Haijun et al. Randomized clinical trial comparing  abluminal biodegradable polymer sirolimus – eluting stents with durable polymer sirolimus-eluting stents.MEDICINE(2016).

17. Haude M., Lee S.W., Worthley S.G., Silber S., Verheye S., Erbs S., Rosli M.A., Botelho R., Meredith I., Sim K.H., et al. The REMEDEE trial a randomized comparison of a combination sirolimus-eluting endothelial progenitor cell capture stent with a paclitaxel-eluting stent. JACC Cardiovasc. Interv. 2013;6:334–343.

18. O’Brien B., Carroll W. The evolution of cardiovascular stent materials and surfaces in response to clinical drivers: A review. Acta Biomater. 2009;5:945–958.

19. Sarno G., Lagerqvist B., Carlsson J., Olivecrona G., Nilsson J., Calais F., Gotberg M., Nilsson T., Sjogren I., James S. Initial clinical experience with an everolimus eluting platinum chromium stent (Promus Element) in unselected patients from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR) Int. J. Cardiol. 2013;167:146–150.

20. Galasso G., Piccolo R., Cassese S., Esposito G., Cirillo P., Leosco D., Rapacciuolo A., Sirico D., De Biase C., Niglio T. Unrestricted use of endeavor resolute zotarolimus-eluting stent in daily clinical practice: A prospective registry. J. Invasive Cardiol. 2012;24:251–255.

21.Young Yu, Steven G Wise, Bioengineering Stents with proactive biocompatibility, Interventional Cardiology(2015).

22. Otsuka F., Vorpahl M., Nakano M., Foerst J., Newell J.B., Sakakura K., Kutys R., Ladich E., Finn A.V., Kolodgie F.D., et al. Pathology of second-generation everolimus-eluting stents versus first-generation sirolimus- and Paclitaxel-eluting stents in humans. Circulation. 2014;129:211–23.

23. Cihangir Aliagaoglu et al ” Relation of Nickel Allergy with in-stent Restenosis in Patients Treated with Cobalt Chromium Stents” Ann Dermal Vol.24,2012.

24. Ajay D.Padsalgikar” Applications of Plastics in Cardiovascular Devices” plastics in medical devices for cardiovascular applications,2017.

25. Haijun et al. Randomized clinical trial comparing  abluminal biodegradable polymer sirolimus – eluting stents with durable polymer sirolimus-eluting stents.MEDICINE(2016).

26. Pendyala L., Jabara R., Robinson K., Chronos N. Passive and active polymer coatings for intracoronary stents: Novel devices to promote arterial healing. J. Interv. Cardiol. 2009;22:37–48.

27. Levy Y., Mandler D., Weinberger J., Domb A.J. Evaluation of drug-eluting stents’ coating durability—Clinical and regulatory implications. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 2009;91B:441–451.

28. Basalus M.W.Z., Ankone M.J.K., Houwelingen G.V., Man F.H.A.F.D., Birgelen C.V. Coating irregularities of durable polymer-based drug-eluting stents as assessed by scanning electron microscopy. Eurointervention. 2009;5:157–165.

29. Hong sub et al” Biocompatible PEG grafting on DLC-Coated nitinol alloy for vascular stents” Journal of bioactive and compatible polymers24(4), 316-328,2009.

30. Megan Livingston, Aaron Tan” Coating Techniques and Release Kinetics of Drug Eluting Stents” Journal of medical devices,2019.

31. Milosz Jaguszewski et al” The REMEDEE-OCT Study; An Evaluation of the Bioengineered COMBO Dual-Therapy CD34 Antibody- Covered Sirolimus-Eluting Coronary Stent Compared With a Cobalt- Chromium Everolimus-Eluting Stent in Patients With Acute Coronary Syndromes: Insights From Optical Coherence Tomography Imaging Analysis” Cardiovascular Interventions, 2017.

32.Vera de Winter” Clinical Outcomes of All-Comer Patients Presenting With Acute Coronary Syndrome Treated With the COMBO Stent: From the MASCOT and REMEDEE Registry” Journal of the American College of Cardiology, Volume 74, Issue 13, October 2019.

33.Guowei Fu et al” Direct Adsorption of Anti-CD34 Antibodies on the Nano-Porous Stent Surface to Enhance Endothelialization” Acta Cardiol Sin 2016.

34. Laura S.M.Kerkmeijer, Robbert J.de winter, ” Long-term performance of the COMBO dual-therapy stent: Results from the REMEDEE Registry”, Cardiovascular Revascularization Medicine, October 2019.

35. Larsen K., Cheng C., Tempel D., Parker S., Yazdani S., den Dekker W.K., Houtgraaf J.H., de Jong R., Swager-ten Hoor S., Ligtenberg E., et al. Capture of circulatory endothelial progenitor cells and accelerated re-endothelialization of a bio-engineered stent in human ex vivo shunt and rabbit denudation model. Eur. Heart J. 2012;33:120–128.

36. Gyeong-won jeong et al, The developing trend in bioresorbable stent for treatment of coronary artery disease, heart failure clinic, October 2018.

37.Hazem khamis, Ahmad Samir” Bioresorbable Vascular Scaffold(ABSORB BVS); first report in egyptian patients with 6 month angiographic/IVUS follow up” The Egyptian Heart Journal. Sep 2014.

38. Yuichi Ozaki, Ron Waskman” Second-Generation Drug-Eluting Resorbable Magnesium Scaffold: Review of the Clinical Evidence” Cardiovascular Revascularization Medicine,volume 21, Issue 1, January 2020.

39.John Bennett. Quentin De Hemptinne, Magmaris resorbable magnesium scaffold for the treatment of coronary heart disease: Overview of its safety and efficacy, Expert Review of Medical Devices, Jun 2019.

40.Tehmeena Israr Raja” Nanoengineered biomaterials for tracheal replacement” Nano engineered biomaterials for regenerative medicine, 2019.

41. Flavio Dormont, Patrik Couvreur” Nanoplumbers: biomaterials to fight cardiovascular diseases” Material Today, Volume 21, March 2018, Pages 122-143.

42.Hui-Lian che et al.Novel Fabrication of Micro RNA Nano particle coated coronary stent for prevention of post-Angioplasty Restenosis, The Korean society of cardiology(2016).

43.Dov Shimon et al”MIV Therapeutics Inc.s HAP Nano Stent Coating Demonstrates Excellent Biocompatibility and Safety in Coronary Arteries” March 2005.